| |
I./1.2.: A vizeletkiválasztó- és elvezető rendszer ontogenezise
I./1.2.1.: Bevezetés
|
 |
A vesék és az ureter az embryo axiális és laterális mezodermáját összekötő középlemez mezodermájából (gononephrotom) fejlődik, míg a húgyhólyag és az urethra felső szakasza a cloaca entodermális eredetű hámjából, a sinus urogenitalisból származik. A vesék és az elvezető rendszer ontogenezise bonyolult sejtdifferenciálódási, migrációs és proliferációs folyamatok eredményeként jön létre, amelyek zavara gyakori fejlődési rendellenességek kialakulásához vezet. A vizeletképző és -elvezető rendszer fejlődési hibái az összes embryonális malformációk közel 35-40%-át teszik ki.
I./1.2.2.: A vesék fejlődése
|
 |
A vesék embryonális fejlődése idején az embryo testének cranio-caudalis tengelye mentén három, egymást részben átfedő vesetelep alakul ki: a pronephros (elővese), a mesonephros (ősvese) és a metanephros (utóvese vagy maradandó vese). Az embryoban először a legcranialisabb helyzetű pronephros jelenik meg, de néhány nappal a kialakulása után visszafejlődik. A pronephros megjelenést követi a középső, thoracalis helyzetű mesonephros, ami csak rövid ideig működik kiválasztó szervként és a pronephroshoz hasonlóan szintén visszafejlődik. Végül, a legcaudalisabb fekvésű intermedier mezoderma területről, a metanephrosból a felnőttben is funkcionáló maradandó vese nagy része differenciálódik.
I./1.2.2.1.: Pronephros (elővese)
Filogenetikai szempontból a primitív gerincesekben működő vesetípus, emberben csak csökevényes formában, az intermedier mezoderma 2-6 cervicalis szomitáinak (őscsigolyák) magasságában, a 22. embryonális napon jelenik meg és nagyon rövid időn belül (25. embryonalis nap) visszafejlődik. Az őscsigolyákra jellemző szelvényezettség továbbterjed a pronephros mezodermájára, amelyek szegmentált telepei, a nephrotomok, nyél módjára rögzülnek a szomitákhoz.
A nephrotomok mezoderma sejtjei mesenchyma-hám transzformációja eredményeként középen üregesedő, hámmal bélelt csatornákat (elővesecsatornák) hoznak létre. A nephrotomok elővese-csatornái caudalis irányba fordulva fokozatosan egymásba nyílnak, és ilyen módon meghosszabbodva az un. elővese-vezetéket alakítják ki. Az elővese-csatornák 1-2 nap alatt visszafejlődnek, de a regressziós folyamat nem érinti az elővese-vezeték caudalis szakaszát. A megmaradt elővese-vezeték fokozatosan az embryo cloacája felé hosszabbodva a Wolff-cső kezdeti szakaszát fogja alkotni és indukálja az embryo következő típusú vesetelepének, a mesonephrosnak kifejlődését.
I./1.2.2.2.: Mesonephros (ősvese)
A vesék embryonális fejlődésének következő stádiumát a mesonephros kialakulása jelenti, amely már a pronephros fennállásának idejében, a C6-os szomitától - L3 szomitáig húzódó intermedier mezoderma részből, az ún. egységes mesonephrogén kötegből indul fejlődésnek. Az embryonális fejlődés 4. hetében a pronephrosból származó elővesevezeték indukciós hatására a mesonephrogén köteg sejtjei csoportokba rendeződnek és epithelsejtekké differenciálódnak. A kondenzálódott hámsejtek csoportjából lumennel rendelkező ősvesehólyagok fejlődnek ki.
Az ősvesehólyagokból hámsejtekkel bélelt csatornácskák irányulnak a laterálisan található elővese-vezeték felé, amellyel összenyílva az egységes Wolff-féle csövet (ductus mesonephridicus) hozzák létre. Az ősvese-csatornácskák mediális vége kettős falú serleghez hasonlóan ránő az aortából származó kapilláris-hurkokra és kialakítja az ősvese glomerulusait. Habár a mesonephros glomerulusa differenciáltabb, mint a pronephros primitív glomerulusa, a második hónap végére a mesonephros is visszamarad a fejlődésben, sőt már a maradandó vese (metanephros) megjelenése és működése előtt csökevényes szervvé lesz. A regresszió folyamatából kimarad viszont a Wolff-cső, mely caudalis irányba növekedve a cloacába nyílik.
I./1.2.2.3.: Metanephros (utóvese, maradandó vese)
|
 |
A harmadik vesefejlődési stádiumot a metanephros vagy maradandó vese megjelenése jelenti, amely az 5. embryonális héten indul fejlődésnek az intermedier mesoderma 3. és 5. lumbális szomita területére eső részéből (metanephrogen mesoderma) és a mesonephros eredetű Wolff-csőből kifejlődő ureterbimbóból. A maradandó vese szövete tehát két egymástól különálló telepből fejlődik ki, amelyek másodlagosan lépnek kapcsolatba egymással. Az ureter, a vesemedence és a vesekelyhek, valamint a gyűjtőcsatornák az ureterbimbóból származnak, azaz mesonephros eredetűek, míg a nephronok, az intermedier mezoderma metanephrogén szövetéből származnak. Az ureterbimbó a Wolff-cső cloacába történő belépésénél caudo-dorsalisan ered, s fokozatosan belenő a közelében lévő metanephrogén mezodermába.
|
 |
Ezt követően a metanephrogén szövet mesenchymális sejtjei szorosan az ureterbimbó hámsejtjei köré tömörülnek (mesenchyma kondenzáció). Az ezt követő komplex folyamatot irányító genetikai történések számos molekuláris részlete ismert. A metanephrogén szövet sejtjei a PAX-2 transzkripciós faktort exprimálják. Kísérleti állatmodellekben a Pax-2 hiánya súlyos vesefejlődési rendellenességet okoz. Emberben a PAX-2 mutációja a vese- és retina-rendellenességgel jellemzett renalis-coloboma syndroma kialakulását idézi elő. A metanephrogén szövetben az ureterbimbó indukáló hatására kezdetét veszi a HGF (hepatocyta eredetű növekedési faktor) és a GDNF (glia-eredetű neurotrophicus faktor) növekedési faktorok termelődése, amelyek az ureterbimbó epithelsejtjein található Met, illetve Ret nevű tirozinkináz receptorokra hatva az ureterbimbó megnyúlását és dichotomicus osztódását serkentik.
Ugyanakkor, az ureterbimbó visszahat a metanephrogén szövetre, és a BMP-7 (bone morphogenetic protein-7), valamint az FGF-2 (fibroblaszt-eredetű növekedési faktor-2) növekedési faktorokon keresztül fenntartja a folyamatos mesenchymális sejtosztódást. Az ureterbimbó benyomul a metanephrogen szövetbe, majd cranialis vége csónakszerűen kitágulva létrehozza először a primitív vesemedencét (pelvis renalis). Az ureterbimbó cső alakú, ki nem tágult caudalis szakasza a maradandó ureternek felel meg. Az ureterbimbó fokozatosan növekedve további elágazásokra oszlik, és a vesemedence kis és nagy kelyheit (elsődleges és másodlagos ágak), valamint a vese gyűjtőcsatornáinak a telepeit (harmadlagos ágak) hozza létre. Az ureterbimbó elágazódásainak distalis vége meghatározza a körülötte lévő metanephrogén szövet továbbfejlődését.
Az urterbimbó indukciós hatására a mezoderma-sejtekből hámmal bélelt vesehólyagok (vesiculae renales) differenciálódnak. Az indukció során a metanephrogén mezoderma sejtek WT-1 gént (Wilms tumor suppressor 1; cink-ujjas transzkripciós faktor) fejeznek ki, amely serkenti a GDNF és HGF növekedési faktorok termelődését. Továbbá, a WT-1 gén befolyásolja a mesenchyma sejtek PAX-2 expresszióját, valamint olyan gének kifejeződését is, amelyek a GDNF-jelátvitelt szabályozzák. Ebbe a csoportba tartoznak a Sall1 (az 1:250.000 gyakorisággal előforduló, a vese, genitáliák, anus, szív fejlődési hibáit magában foglaló Townes-Brocks syndromát okozza), a SIX1 és EYA1 gének (a bronchio-otorenalis syndromát okozzák). A mesenchyma kompetíciójának kialakulását követi az extracelluláris mátrixfehérjék és a sejtadhéziós molekulák kifejeződésének megváltozása.
Megjelenik a hámsejtek bazális membránjára jellemző laminin és a IV-es típusú kollagén molekulák expressziója, valamint a sejtek felszínén a mesenchyma-sejtek kondenzálásához és epithelsejtekké történő transzformációjához szükséges syndecan és E-cadherin típusú adhéziós molekulák fejeződik ki. A vesehólyagokból „S” alakban megnyúlva tubulusok alakulnak ki. A tubulusok egyik vége sapkaszerűen ránő a kapillárisokból képződő érhurkokra és nephronokká differenciálódik. A nephronok proximális végén a tubulussapka epithelsejtjei képezik a Bowman-tokot, míg distalis végük a kivezető csatornát hozza létre. A kivezető csatornák folyamatosan növekvő szakaszaiból a proximalis kanyarulatos csatornák, a Henle-kacs és a distalis kanyarulatos csatornák fejlődnek ki. Kezdetben az elválasztó és kivezető csatornák között nincs összeköttetés, később azonban az őket elválasztó sejtréteg átszakad és megindulhat a vizelet elvezetése.
A metanephros telepe a medence területén (fossa iliaca), az aorta bifurkációja alatt indul fejlődésnek. Később, a lumbosacralis testtájak növekedésének következményeként, a vesék a medencéből felszállnak a hasüregbe. A felszállás közben a vesék vérellátása is változik. Eleinte az aorta medencei ágaiból kapják a vért, majd a vándorlás végén új erek nőnek az aorta magasabb szakaszaiból és ezzel egy időben az alacsonyabb helyzetű erek visszafejlődnek.
I./1.2.3.: A húgyhólyag és az urethra fejlődése
|
|
A húgyhólyag és az urethra embryonális fejlődése az utóbél caudalis szakaszával, a cloacába nyíló allantois-szal függ össze. A cloaca az utóbél terminális szakaszának a kiöblösödése, melyből ventrális irányba az allantois, caudalisan a csökevényes farokbél nyílik. A kettő között található a cloaca üregét bélelő entodermális hám és a felszíni ektodermális hám szoros összefekvéséből létrejött cloaca membrán. A cloaca allantoisba való átmeneténél található a két Wolff-cső beszájadzása.
A Wolff-csövek benyílásától dorsalisan az allantois falát alkotó mesenchyma sejtek sövényszerűen (septum urorectale) benyúlnak a cloaca telepébe, és a cloaca membrán felé haladva azt két üregre, a dorsalis helyzetű canalis anorectalisra és a ventralis sinus urogenitalisra tagolják. A rectum a dorsalis lumenrészből fejlődik, míg a cloaca elülső részéből lesz a húgyhólyag telepe (az allantois felső szakaszától a Wolff-csövek benyílásáig tartó lumenrész) és az alsó szakaszokat magába foglaló secunder sinus urogenitalis.
A húgyhólyag lumene cranialis irányban egyenesen folytatódik az allantois üregébe. Ez később a második embryonális hónapban visszafejlődik, elzáródik és egy vékony kötőszövetes köteg formájában (urachus) megmaradva a húgyhólyag csúcsát, mint ligamentum umbilicale medianum, a köldökhöz rögzíti. A Wolff-cső és a belőle kifejlődő ureterbimbó kezdetben közös nyílással a cloaca falába nyílik. A septum urorectale kifejlődésével ez a terület a leendő húgyhólyag telepéhez kerül, majd a differenciálódás következő szakaszában a Wolff-cső distalis része, amely az ureter kilépési szakaszáig tart, beépül a húgyhólyag falába.
Korábban azt feltételezték, hogy a Wolff-csőnek az ureterbimbó és a húgyhólyag közé eső distalis szakasza a húgyhólyag intenzív növekedése miatt az ureter kilépési részével együtt beépül a hólyag falába és a trigonum vesicaet hozza létre. A beépülés után az ureter a Wolff-csőtől eltávolodik, és végül külön-külön nyílnak a húgyhólyagba. Ugyanakkor, egérembryókon végzett vizsgálatok azt igazolták, hogy a Wolff-cső distalis szakaszának fejlődésében az apoptózis játszik kulcsfontosságú szerepet. Mára világossá vált, hogy az ureter leválása a Wolff-csőről nem a húgyhólyag falába történő beépüléssel történik, hanem programozott sejthalállal a közös Wolff-cső szakasz leépül, s az ureterek és a Wolff-csövek külön-külön lépnek be a trigonum vesicae területére.
A vesék felszállása miatt az ureterek benyílásai cranialis és lateralis irányba vándorolnak, míg a Wolff-csövek egymás mellé kerülve a húgyhólyag caudalis területére süllyednek. A hólyag falát alkotó mesenchymalis eredetű trigonum vesicae, az ureterek és a Wolff-csövek szájadéka közé eső mezodermális eredetű nyálkahártya-terület folytatása férfiban a pars prostatica urethrae-nek a ductus ejaculatoriusok benyílásáig tartó dorsalis falát, nőkben pedig az egész urethra hátsó falát képezi. A pars prostatica urethrae a férfi húgycsőnek az a kezdeti része, amelyet a prostata vesz körbe. Férfiban a pars prostatica urethrae ventralis fala és a pars membranacea a secunder sinus urogenitalis középső szakaszából képeződik.
A férfi húgycső harmadik, utolsó szakasza a sinus urogenitalis alsó területén (pars phallica) fellépő hámredők között a sulcus urethralisból fejlődik. A sulcus urethralis fölött a hámredők összenőnek és egy csőszerű képletet, a pars spongiosa urethraet hoznak létre. A pars spongiosa a glans penisben enyhén kiöblösödve a fossa navicularist képezi, majd egy külső nyílással, az ostium urethrae externummal a külvilágba nyílik. A fossa navicularisra eső urethra szakasz a glans penist borító ectodermális eredetű hámsejtekből fejlődik.
|
|