II./5. A betegség penetranciáját befolyásoló tényezők

Számos olyan genetikai és környezeti tényező ismert, amely képes a betegségek tüneteinek, súlyosságának és megjelenési formájának a módosítására. A penetrancia azt fejezi ki, hogy azonos genotípus esetén egy adott kohortban az egyedek hány százaléka mutatja a genotípusra jellemző fenotípust. 

1. ábra: Egy betegség penetranciáját meghatározó tényezők

A mutáció típusa maga is döntő lehet, hiszen egyes mutációk jellemzően teljes penetranciával jelennek meg, míg más mutációk inkomplett vagy alacsony penetranciával járnak együtt. Ennek oka lehet a mutáció okozta hatás – pl. domináns negatív hatás, csonkoló mutáció, vagy a mutáció elhelyezkedése a fehérjén belül. Erre jó példa a Duchenne és Becker muscularis dystrophiák, amelyekben a mutáció elhelyezkedésétől, és az általa megváltozott dystrophin fehérje működésétől függően eltérő súlyosságú kórkép alakul ki (out-of-frame vs. in-frame mutációk). Ezt használják ki a Duchenne betegség génmódosító terápiájában is (Translarna). Egy alacsony penetranciájú mutáció esetén egy második patogén mutáció megjelenése ugyanazon allélen (cisz pozícióban) is fokozhatja a betegség súlyosságát. 

Bizonyos allél variánsok mindkét irányban befolyásolhatják egy potenciálian patogén mutáció által létrehozott fenotípust. Ezeket a variánsokat módosító hatással rendelkező funkcionális polimorfizmusoknak tekinthetjük. Allél dózis hatásnak hívjuk, amikor homozigóta vagy összetett heterozigóta formában jelenlévő mutációk sokkal súlyosabb fenotípussal járnak, mint heterozigóta hordozóság esetében. Ezt a jelenséget a több domináns betegségnél megfigyelték (lásd nem teljes dominancia).

Allél dózis hatásnak hívjuk, amikor homozigóta vagy összetett heterozigóta formában jelenlévő mutációk sokkal súlyosabb fenotípussal járnak, mint heterozigóta hordozóság esetében. Ezt a jelenséget a több domináns betegségnél megfigyelték (lásd nem teljes dominancia).

Digénikus mutációk esetében két különböző génen elhelyezkedő egy-egy allél variáns van jelen (biallélikus állapot), vagy ritkán gén két mutációval van jelen, míg egy másik génen csupán egy mutáció van jelen (triallélikus-digénikus állapot). Oka az egyes gének közti interakció megváltozása által okozhatnak betegséget vagy változtathatják meg a kórkép megjelenését. Erre példa a Kallman szindróma.

Számbeli variánsoknál a mutáns gén funkcionálisan kompenzálásra kerülhet egy másik, duplikálódott szekvencia által. Erre példa az spinalis muscularis atrophia (SMA) esetében az SMN2 gén jelenléte, amely részben képes kompenzálni a funkcionális hiányát az SMN1 génnek. Minél több SMN2 kópia található (2-7), annál később és enyhébb formában jelenik meg a betegség. Az SMN2 gén expressziójának fokozásával ható gyógyszert sikeresen alkalmazzák SMA betegekben (Spinraza®).

Anticipáció során a nukleotid repeat betegségek a nukleotid egységek ismétlődésének számától függően eltérő súlyosságú betegség vagy eltérő betegség alakul ki. Huntington-kór esetében a magasabb repeatszámú eseteknél (>48) korábban és atípusos tünetekkel indulhat a betegség. A dystrophia myotonica I-es típusú betegség is hasonlóan működik, ott jellemzően az alacsonyabb repeatszámmal rendelkező édesanyáknak, akik enyhe, sokszor szubklinikus tünetekkel rendelkeznek (pl. nehezebben engednek el tárgyakat az izomrelaxációs nehezítettség miatt), súlyos tünetekkel bíró – magasabb repeatszám régióba eső – gyermekük születhet.

Módosító hatással bíró gének ritka vagy gyakori variánsai a hibás géntől függetlenül képesek befolyásolni egyes fenotípusok penetranciáját. Örökletes neuropathiák esetében figyelték meg, hogy ismeretlen genetikai háttérrel rendelkező személyek esetében nagyobb számban és több génen fordulnak elő ismeretlen jelentőségű, potenciálisan módosító hatással bíró variánsok neuropathiáért felelős génekben, mint egészséges személyeknél. Ezt az oligogénes öröklődés modellje magyarázhatja.

Az epigenetika nem jár együtt DNS szekvencia   sorrendjének megváltozásával, de befolyásoló hatással bír számos gén kifejeződésére és működésére. A legtöbb betegség esetében még kevésbé ismert pontos szerepe és jelentősége. Monozigóta, azaz genetikailag identikus ikrek esetében figyelték meg több multifaktoriális betegség eltérő klinikai megjelenlését, melynek hátterében az epigenetikai tényezőket feltételezték a környezeti faktorokon túl.