II./8. fejezet: Mitochondriális öröklődésmód – Mitochondriális betegségek

A mitochondriumok működéséért és felépítéséért a mitochondriális DNS (mtDNS) és a sejtmagi DNS (nDNS) által kódolt proteinek, mitochondrialis tRNS gének együttesen felelnek. Az utóbbi pár évben a nDNS mutációi következtében kialakuló mitochondrialis betegségek egyre nagyobb figyelmet kaptak. A magi DNS által kódolt proteinek száma folyamatosan változik, jelenleg a MitoCarta adatbázis alapján kb. 1200 gén vesz részt a mitochondrialis folyamatokban. Ez a humán genom teljes kódoló régiójának kb. 6%-át jelenti. 

Az elsődleges mitochondriális betegségek a(mtDNS valamint a mitochondrium felépítéséért és működéséért felelős fehérjék nukleáris DNS által kódolt génjeiben bekövetkező mutációk következtében kialakuló kórképek. Klinikailag heterogén csoportot alkotnak, az érintett betegek nagy százalékában több szervrendszer érintettsége következtében un. multiszisztémás klinikai fenotípus jellemző. Főként a nagy energiaigényű szervrendszerek érintettek, mint a központi idegrendendszer, váz-, és szívizom, máj, endokrin mirigyek és az érzékszervek. Előfordulási gyakorisága 1:2000 között becsülhető, amelynek alapján Európában kb. 400 000 beteg lehet érintett.  

A mtDNS mutációi lehetnek csíravonal (germline, öröklődő) vagy szomatikus (testi, szerzett) mutációk. A szomatikus mutációk (nem öröklődő) a sejteket érő mutagén anyagok (sugárzás, kémiai vegyszerek, cigarettafüst stb.) hatására alakulnak ki, amelyeknek szerepe van a mitochondriális öregedési folyamatokban és a karcinogenézisben. 

A mitochondrialis DNS mutációja lehet nukleotid szubsztitúció, ami érinthet tRNS-t kódoló vagy stuktúr gént, valamint delécióval/duplikációval járó génátrendeződés. Esetenként a mtDNS depléciója okoz tüneteket. Az egyes deléciókat nagyrészt a klasszikus 4700 bp-os ún. „Common deletion” teszi ki, amely klinikailag főként a Kearns-Sayre-szindromával, Progressive Ophthalmoplegia Externával, Pearson szindrómával asszociál, míg a multiplex deléciók másodlagosan főként a nDNS mutációinak vagy a magas intracelluláris ROS következtében alakulnak ki. A gyermekkori (hepato)encephalomyopathiák hátterében gyakran mtDNS depléció áll, amelynek jellemzője, hogy, az mtDNS mennyisége a nukleáris DNS mennyiségéhez viszonyítva csökken. Az mtDNS depléciót a mitochondriumok működését befolyásoló nukleáris gének hibái állnak.

Mivel a zigóta összes mitochondriuma a petesejtből származik, a mtDNS által meghatározott betegségeket jellemzi, hogy maternális öröklődést mutatnak, egy mutáció többféle klinikai fenotípus hátterében állhat, valamint ennek fordítottja, hogy egy-egy klinikai fenotípus háttterében több, különböző mutáció is állhat. A klinikai tünetek megjelenése és a szervrendszeri érintettsége nagyban függ attól, hogy az adott eltérés milyen heteroplazmia arányban van jelen, azaz hogy a mutáció az adott sejt, vagy szerv mitochondriális DNS molekuláinak mekkora hányadában található meg. Ez az adott betegen belül is szervenként, szövetenként is változhat. A betegség egy adott heteroplazmia felett manifesztálódik, amelyet küszöb vagy üvegnyakhatásnak nevezünk.

1. ábra: Mitokondriális betegségekre jellemző küszöb vagy üvegnyak hatás (Gorman et al.,Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16080)

A mitochondriális genomban az irodalomból eddig közel 500 patogén mutáció ismert, amelyből 321 pontmutáció (www.mitomap.org). A betegség hátterében álló mutációk érinthetik mind a mitochondriális RNS géneket (tRNS és rRNS), mind a protein kódoló géneket. Bár a tRNS gének csupán az mtDNS 1/10-ét teszik ki, az ismert pontmutációk 42%-a mégis ebben a régióban lokalizálódik  (www.mitomap.org). A tRNS gének így mutációs forró pontnak tekinthetőek. A legismertebb, klasszikus mtDNS forró pontok a MELAS szindrómát (Mitochondrialis encephalomyopathiát laktát acidózist, stroke like tünetekkel), és Maternálisan öröklődő diabetest és nagyothallást (MIDD) okozó tRNS^Leu(UUR) A3243G, a MERRF szindróma hátterében álló tRNS^Lys A8344G vagy A8356G mutációk, a NARP szindrómában ismert MT-ATP6 gén T8993C és T8993G mutációk, a Léber-féle opticus neuropathia (LHON) hátterében álló G3460A, G11778A, T14484C. 

A mitochondriális betegségek kb. 80%-a nDNS hibáinak következtében alakulnak ki. Az eddig ismert kb.1200 gén közül klinikai fenotípussal eddig kb. 500 gént társítottak. A nDNS kódolt betegségek öröklődhetnek autoszómális dominánsan, recesszíven és X-hez kötötten is. Sokszor ugyanazon gén mind domináns, mind recesszív öröklésmenettel is asszociációt mutat (pl. POLG, RRM2B, OPA1, MFN2). A homozigóta, vagy összetett heterozigóta mutációkkal bíró recesszív öröklésmenettel általában korábbi életkorban, gyakran fiatal gyermekkorra jellemző manifesztáció és súlyosabb klinikai fenotípus társul, míg a domináns formákkal későbbi, felnőttkori enyhébb klinikai tünetek jellemzőek. A nDNS által kódolt mitochondrialis gének nem csak az oxidatív foszforiláció működéséért felelős légzési transzportlánc egyes alegységeit alkotó proteineket, hanem a mitochondrium számos egyéb funkcióját és működését is szabályozza.