II./9. fejezet: Klinikai példák az egyes genetikai eltérések molekuláris mechanizmusára, illetve betegségspektrumok illusztrációja klinikai esetekkel

A Duchenne muscularis dystrophia (DMD) X-hez kötötten recesszíven öröklődő megbetegedés, mely 3 éves korban jelentkezik fiúkban a végtagi izmok fokozatosan romló, proximális gyengeségével. Rendszerint 20 éves korukra a légzési elégtelenség miatt meghalnak. A betegséget a dystrophin gén mutációja okozza. A dystrophin gén mutációinak másik lehetséges fenotípusa a Becker muscularis dystrophia (BDM), mely későbbi életkorban kezdődik, és jellemzően kevésbé gyors lefolyással társul. A különbség a deléciük esetén a mutációk következménye közt keresendő (out-of-frame, in-frame mutációk). DMD esetében a mutáció hatására a dystrophin fehérje funkciójának sérülése (loss of function mutáció) meghaladja a BDM bekövetkező fehérjefunkció sérülést. A családfa jellemzően X-hez kötött recesszív öröklődésmenetet mutat, mindazonáltal a női hordozóknál megjelenhetnek enyhe tünetek: emelkedett CK szint, vastagabb, tömöttebb vádlik, cardiomyopathia, enyhe izomgyengeség. 

A fragilis X szindróma mentális retardációval, autizmussal, hiperaktivitással és epilepsziával járó megbetegedés, amely az X kromoszómán dominánsan, de változatos penetranciával öröklődik. Oka az FMR1 gén trinukleotid repeat expanziója (CGG), amely alacsonyabb repeatszám (55-200) esetében férfiakban fragilis-X tremor ataxia szindrómát, nőkben korai ovarium kimerülést okoz. Ezt a repeat tartományt premutációnak nevezzük. Teljes mutációnál, azaz amikor a repeatszám meghaladja a 200-at, fragilis X szindróma alakul ki. Premutáció esetében ún. toxikus RNS-ek jönnek létre, tehát ebben az esetben megváltozott génfunkcióról (gain of function) beszélünk. Ezzel szemben, a fragilis X szindrómában a gén olyan mértékben sérült, hogy a hibás allélról nem lehetséges a fehérje expressziója (loss of function).