VI./2. fejezet: A tumorok kialakulásának folyamata

Bevezetés

Lényeges megjegyezni, hogy nem minden genetikai károsodás okoz daganatot. Elsősorban azoknak a géneknek a károsodása vezet daganatok kialakulásához, melyek a sejtosztódásának és a sejthalálnak a szabályozásában, és a genetikai hibák kiküszöbölésében vesznek részt. Ilyenek a proto-onkogének, melyek sejtfelszíni receptor fehérjék, vagy jelátviteli molekulák, melyek az információkat a sejtmag felé továbbítják és károsodásuk következtében onkogénné alakulnak. A daganat gátló szupresszor gének a genom stabilitásáért felelősek, károsodásuk esetén ez a funkció kiesik, ilyenkor nem képesek a genetikai állományukban károsodott sejtek szaporodását meggátolni. Fontosak továbbá a DNS hibajavító gének, a programozott sejthalál szabályozásában résztvevő gének, a sejteket mérgező vegyületeket hatástalanító gének.

VI./2.1. Onkogének

Az onkogénekre egyik legismertebb példa a krónikus myeloid leukémia eseteinek 90%-ban megtalálható Philadelphia kromoszóma, ahol a 9-es és 22-es kromoszóma reciprok transzlokációja következtében egy fúziós gén a BCR-ABL alakul ki, melynek fehérje terméke egy folyamatosan aktivált állapotban lévő citoplazmatikus tirozin kináz, ami egyéb jelátviteli fehérjéket is aktiválva állandó proliferációs jeleket továbbít a sejtmag felé, vagyis onkogénként viselkedik. Továbbá a neuroblasztoma kialakulásáért felelős N-MYC gén amplifikációja során számos kópia (másolat) készül a proto-onkogén fehérjéből, ami kikerülve a normális szabályozás alól a sejtproliferációt stimulálja. Talán a legnagyobb jelentőséggel bíró onkogének a RAS protein család tagjai (H-RAS, K-RAS, N-RAS). Esetükben egy pontmutáció, tehát mindössze egyetlen nukleotid megváltozása vezet az onkogén tulajdonság kialakulásához. A hasnyálmirigyrákok 95%-ban, vastagbélrákok 50%-ban és jelentős hányadban a tüdő és pajzsmirigy rákokban is megtalálható a RAS gének mutációja, de például neurofibromatosisban megfigyelt magas tumorkockázat is annak köszönhető, hogy a betegségben károsodott NF1 gén a RAS szabályozója.

VI./2.2. Tumorszuppresszor gének

A tumorszuppresszor gének klasszikus példája a retinoblastoma kialakulásában szerepet játszó RB gén. A legtöbb tumorszuppresszor gén esetében – ellentétben az onkogénekkel – mindkét allél mutációja szükséges a malignus transzformációhoz.  így a „two-hit-hypotesis” értelmében a nem örökletes retinoblastoma esetében nincs csírasejtes, öröklött mutáció, mindkét hiba véletlenszerűen alakul ki egy szomatikus sejtben. A familiáris retinoblastoma esetében az egyik mutáció már öröklötten jelen van (heterozygotaság) minden sejtben és ezért már egy véletlen mutáció az RB gén épp allélján a betegség kialakulásához vezet (loss of heterozygosity - heterozygotaság elvesztése). A nagyobb valószínűségből következik, hogy az örökletes retinoblastoma gyakran mindkét szemen jelentkezik és korábban, mint a nem örökletes típus. A legfontosabb tumorszuppresszor gén a TP53, mely a tüdő, vastagbél, máj és hólyagtumorok több, mint 50%-ban és az emlőrákok körülbelül 25%-ban szerepet játszik. A TP53 központi jelentőségéből következik, hogy csírasejtes mutációja esetén Li-Fraumeni szindrómában számos tumor (emlő és adrenocorticalis carcinoma, sarcoma, leukaemia) korai kialakulására kell számítani. 

VI./2.3. DNS mismatch gének

Az onkogének és tumorszuppresszorok mellett a DNS mismatch repair génjei (hibajavítás) is szerepet játszhatnak a daganatok létrejöttében. Ezek a fehérjék a DNS szintézis során kialakuló véletlen mutációkat hivatottak kijavítani. Ha ez elmarad, a mutációk nem kerülnek eltávolításra, és amennyiben a mutáció onkogén, vagy szupresszor génben alakul ki a következmény az onkogének aktiválódása, például vastagbélrákban a BRAF géné, vagy szupresszor gén inaktiválása. Ennek következtében daganat jön létre. A hibajavító gének inaktivációja epigenetikai szinten is bekövetkezhet, ami szintén rosszindulatú daganat kialakulásához vezet (lásd epigenetikai fejezet).