IX./1. fejezet: A genetikai eltérések kimutatásának klinikai alkalmazási lehetőségei

Az orvosi gyakorlatban a betegségek kóreredetét változatos mértékben lehetséges genetikai, illetve környezeti okokra visszavezetni. A kóros folyamatok hátterében a különböző mértékű genetikai meghatározottság egy spektrumot alkot: az alapvetően ritka, kromoszóma-rendellenességekhez vagy egyetlen gén működését megváltoztató mutációitól a gyakori betegségek esetében is felismerhető rizikó allélokig. A DNS-ben kódolt információ ugyan tartalmazza minden sejtünk, sőt az egész organizmus működésének tervrajzát, a kórkép súlyosságát, vagy akár a megnyilvánulását külső hatások, sőt módosító hatású variánsok jelenléte is módosíthatják.

A genetikai háttér feltárására irányuló erőfeszítések során egyénileg szükséges mérlegelni a várható hasznosságot, előnyöket és hátrányokat. A megfelelő teszt optimális kiválasztása ellenére is gyakran szembesülünk az eredmények bizonytalanságával, aminek kezelése igen nagy kihívás az orvos-beteg kapcsolat számára. A fejezetben bizonyos szempontból alapesetnek tekinthető ritka mendeli betegségek genetikai vizsgálatainak alkalmazására koncentrálunk, hiszen itt követhető a legjobban végig a genetikai hiba és a megfigyelhető fenotípus között kapcsolat.

A legtöbb betegség esetében megfigyelhető genetikai meghatározottság (heritabilitas), mely mértéke különböző. A heritabilitásra a családban történő halmozódás, a szülő-utód fenotípusának korrelációja, az egypetéjű és az igen hasonló környezeti hatással rendelkező kétpetéjű ikertestvérek vizsgálata alapján következtethetünk.

A gyakori, környezeti és örökletes hatások kombinálódása esetén kialakuló komplex (multifaktoriális) kórképek esetében az egyes genetikai variációk hatása önmagában alacsony, azok kimutatása inkább az adott betegség kialakulási kockázatának felmérésére szolgál. A daganatok esetében a klonálisan, kontroll nélkül szaporodó sejtekben a gének működését befolyásoló szomatikus mutációk halmozódnak fel, ezek ismerete a daganatok várható biológiai viselkedésének előrejelzése mellett a lehetséges sebészeti megoldás kiegészítéseként vagy önállóan alkalmazható optimális citosztatikus (kemoterápia, sugárterápia) kezelést is támogatja.

Ezzel szemben a mendeli öröklésmenetet mutató kórképek, örökletes daganatszindrómák esetében a hiba jellemzően egy génre lokalizálható. A szomatikus mutációkkal szemben, amelyek az élet során alakulnak ki és csak bizonyos sejteket és azok leszármazottait érintik, a csíravonali variációk a megtermékenyítés pillanatától jelen vannak az egyénben. Ennek megfelelően, ha egyszer megtaláljuk őket, azokat az egyén stabil jellemzőjének tekinthetők.

Az adott lokalizációjú és kiterjedésű genomi variáció egyedi hatásának becslése nehéz feladat. A penetrancia tapasztalati mértékének ismerete elengedhetetlen ahhoz, hogy a géntesztekkel kapott eredményeket a gyakorlat számára lefordíthassuk.

Az elmúlt években tapasztalható technológiai fejlődéseknek, értve ez alatt a molekuláris biológia és alkalmazott műszaki előrelépésnek köszönhetően, napjainkban a különböző típusú genetikai variánsok kimutatására széles metodikai repertoár áll rendelkezésünkre, mely eljárások lehetővé teszik az adott kórképek mögött rejlő genotípusos elváltozások azonosítását, illetve a korábban fel nem térképezett genotípus-fenotípus összefüggések felismerését. [részletesen ld. a Molekuláris biológiai vizsgálómódszerek fejezetben.