| |
XVII./1. Bevezetés
XVII./1.1. A farmakogenomika definíciója
A farmakogenomika annak tanulmányozása, hogy a gének hogyan befolyásolják a beteg reakcióját a gyógyszerekre. A szó a farmako (gyógyszertan) és genomika (gének és gén funkció tanulmányozása) szavakból áll össze.
1. ábra
|
|
 |
XVII./1.2. Személyre szabott szótár
XVII./ 1.2.1. Farmakogenomika
A genetikai állomány szerepe abban, hogy egy beteg hogyan reagál egy gyógyszerre. A leggyakrabban vizsgált faktorok a genetikai szekvencia variánsok, kromoszómás strukturális változások (transzlokációk), epigenetikai variánsok (pld. metilációs változások), génexpressziós profil változások (mRNS szint változás), nem kódoló RNS expresszió változások (pld. miRNS változás)
2. ábra
|
XVII./ 1.2.2. Farmakogenetika
A farmakogenomika alkategóriája. A genetikai variáció szerepét vizsgálja, abban, hogy a beteg hogyan reagál egy gyógyszerre. A genetikai variáció lehet örökletes vagy szomatikus (pld. egy daganat esetén). A terminológus általában egy specifikus DNS polimorfizmusra vagy kódoló variánsra utal és nem a genomot érintő globális változásra.
3. ábra
|
XVII./ 1.2.3. Farmakokinetika
Arra utal, hogy egy gyógyszer milyen utat jár be a szervezetben. Ebbe tartozik az felszívódás, eloszlás, metabolizmus és elimináció (angol rövidítése: ADME). E négy tényező mind befolyásolja, hogy egy gyógyszer milyen koncentrációban lesz jelen azon a célterületen, ahol a hatását kifejti.
4. ábra
|
5. ábra
|
XVII./ 1.2.4. Farmakodinamika
A farmakodinamika a beteg klinikai reakciója egy gyógyszerre. Ezt általánosan a gyógyszer affinitása és a célterületi aktivitása határozza meg. A gyógyszer koncentrációja a célterületen azonban függ a farmakokinetikától.
6. ábra
|
XVII./ 1.2.5. Genotipizálás
Az allélek (variánsok) kombinációjának megismerése a genom egy specifikus lókuszában. A variánsok lehetnek báziscserék, inzerciók, deléciók, tandem ismétlődések.
7. ábra
|
|
 |
XVII./ 1.2.6. Genetikai variáció
A genetikai variáció a DNS szekvencia variációkra utal, melyek a teljes populációban előfordulnak. Az SNP (egyedi nukleotid polimorfizmus) olyan egyedi bázis variánst jelent, melynek az előfordulása a populációban tipikusan 1% fölötti. Ezen kívül a variánsok lehetnek inzerciók, deléciók, rövid tandem ismétlődések. Az 1%-os előfordulásnál sokkal ritkább variánsok általában mutációk. Minden variáns kihathat az egyén fenotípusára, de ez a hatás számos egyéb faktortól is függhet.
8. ábra
|
XVII./ 1.2.7. Epigenetikus változások
Hatással vannak a génekre anélkül, hogy a DNS szekvencia megváltozna. Ez történhet metiláció, vagy hiszton modifikáció által, melyek megváltoztathatják a transzkripció hatékonyságát, vagy kikapcsolhatják a gén expressziót. Példa: Csökkentett hatékonyságú kemoterápiás kezelése egy daganatnak gén metiláció miatt
9. ábra
|
XVII./ 1.3. Történelmi áttekintés
1900-as évek: Garrod megfigyeli, hogy a szulfonal kezelés a pszihiátriai betegek egy szubpopulációjában porfiát okozott.
1932 Snider megfigyeli, hogy a fenoltioureát nem érzékelő fenotípus, egy autoszomálisan recesszív tulajdonság, aminek öröklődése etnikumonként változó.
1950-es évek: Feljegyzik, hogy az öröklődő plazma kolineszteráz hiányos betegek esetében elnyúló paralitikus eseményt okozott a Szuxamethoxium.
1957: Motulsky először javasolja, hogy az egyének közti különbségek a gyógyszer hatékonyságban és a káros mellékhatásokban, legalább is részlegesen a genetikai különbözőségnek köszönhető.
1959: Vogel először használja a „farmakogenetika” szót.
60-as évek: Warfarin plazma felezési idők nagyon hasonlóak voltak egypetéjű ikrek esetében, de szignifikánsan eltértek kétpetéjű ikrek, testvérek és a nagypopuláció esetében.
70-es évek vége: Egy autoszomális recesszív gyógyszer metabolizmus defektus esetében jóval több káros mellékhatás keletkezett az antihipertenzív Debrisoquine kezelés alatt. Tíz évvel később kimutatták, hogy a citokróm P450 2D6 allél variánsa felelt ezért.
|
|