Genetika mindenkinek

XIV./ 2. 2. Farmakodinamikai hatás

A farmakodinamika a gyógyszer biokémiai és fiziológiai (terápiai illetve egyéb célpontokon történő) hatásának a tanulmányozása. A variánsok befolyásolhatják magát a gyógyszer célpontját, de a hatásmechanizmus bármely komponensét is. Bár a személyre szabott orvoslás valódi célja a farmakogenetikai prediktálása egy gyógyszer hatékonyságának a terápiai célponton, validált farmakodinamikai célpont jóval kevesebb van, mint farmakokinetikai. Ennek három alapvető oka van.

XIV./ 2. 2. 1. A farmakodinamikának ritkább farmakogenomikai hatásának indokai

1. - Gyógyszer transzportálás és metabolizmus „egyszerűbb” és a legtöbb gyógyszert egy principális enzim metabolizál. Ezzel szemben a gyógyszer hatásmechanizmusa nagyon komplex lehet, számos, a hatási útvonalban szerepet játszó enzim vizsgálata lehet szükséges.

2. - Gyógyszer metabolizmus variánsok okozhatnak akár 10.000-szeres aktivitásbeli eltérést is, míg célpont kötés esetén az eltérés tipikusan kevesebb, mint 20-szoros, ezért előbbit sokkal könnyebb detektálni.

3. - Az öröklési séma jobban követhető a farmakokinetikai esetekben, mivel ezek tipikusan monogénes, Mendeli úton öröklődő variánsok. A farmakodinamikai eltéréseket gyakran komplex poligén változások okozzák, amit a gén-környezet kölcsönhatás is befolyásolhat.

5. ábra

XIV./ 2. 2. 2. Warfarin és a VKORC1 polimorfizmus

A legismertebb farmakodinamikai példa az anticoaguláns warfarinhoz fűződik. A K Vitamin Epoxid Reduktáz Komplex gén (VKORC1) polimorfizmusai felel a warfarin kezelés alatt megjelenő fenotípusos eltérések 25%-áért. A warfarinnak nagyon alacsony a terápiás indexe, ezért az egyéni dozírozása nagyon változó lehet. A warfarin célpontja a VKORC1, ami a K Vitamin epoxidot alakítja átredukált  K Vitaminná a K Vitamin ciklus folyamatában. A VKORC1 gén polimorfizmusai befolyásolják a kívánt antikoagulációs szinthez szükséges warfarin napi dózisát. Egy alacsony (A) és egy magas (B) dózisú haplotípust fedeztek fel, ami alapján a napi warfarin dózis A/A haplotípus esetén 2,7mg/nap, A/B esetén 4,9mg/nap és B/B esetén 6,2mg/nap. Itt is érdemes megjegyezni, hogy a warfarint metabolizáló CYP2C9 variánsai is befolyásolják az alkalmazandó warfarin dózist.