XVII./ 4. A genotipizálás széleskörű alkalmazásának a kihívásai

Az FDA változtatásai a gyógyszercímkézésen, valamint a farmakogenomikai tanulmányok egyre növekvő számának dacára a farmakogenetikai tesztelés integrációja a klinikába meglehetősen lassú volt és az FDA által javasolt tesztek rutinszerű alkalmazása sem megoldott.

Ennek fő okai:

1. 1. A farmaokogenetikai vizsgálatok limitációi

2. 2. Szabályozási és etikai aggodalmak

3. 3. Költséghatékonysági vizsgálatok hiánya

4. 4. Az elérhető farmakogenetikai tesztek limitációja és a tesztek kivitelezéséhez a megfelelő ajánlások hiánya

5. 5. A farmakogenetikai tesztek előnyeiről való oktatás hiánya, mind a beteg, mind az ellátó részére

6. 6. Potenciális késedelem a terápiával, amíg elkészül a genotipizálás.

XVII./ 4. 1. A farmakogenetikai vizsgálatok korlátai

Sok esetben hiányoznak a random klinikai vizsgálatok, melyek a javult klinikai kórképet demonstrálják, amikor a terápia vagy egy specifikus dózis genetikai alapon került kiválasztásra. Sok korai farmakogenetikai asszociációt nem lehetett reprodukálni, sok vizsgálat klinikai vizsgálatok „mellékterméke” volt, ami nem elég robosztus, mivel túl kicsi volt a mintaszám. Teljes genom asszociációs vizsgálathoz nagy mintaszám szükséges, ami nehezen kivitelezhető és drága. Az eredeti vizsgálatok reprodukálhatóságát a vizsgálatok heterogenitása is okozza. Ez lehet fenotípusos különbség (különböző végpontok szelektív használata, vizsgálat időpontjának kiválasztása, beavatkozások típusa és a vizsgált genetikai csoportok) vagy genotípusos (ugyanazon gén eltérő markereinek értékelése, az etnikumonként változó allél frekvenciák). A felismert variánsok sem mindig alkalmazhatók klinikai szempontból. A legtöbb vizsgált farmakogenetikai variáns vagy egy ritka jellegzetesség erős fenotípusos jelleggel, vagy gyakori jellegzetesség enyhe fenotípusos jelleggel.

XVII./ 4. 2. Szabályozási és etikai aggodalmak

Annak ellenére, hogy az FDA által elfogadott gyógyszerek 10%-ának a címkéje tartalmaz farmakogenomika információt, sok nyitott kérdés van még a genotipizálási tesztek szabályozásáról és arról, hogy milyen szinten szükséges a farmakogenetikai vizsgálatoknak beleépülni egy új gyógyszer fejlesztésébe. Etikai szempontból aggodalomra ad okot, hogy a genetikai variánsok felismerése stigmatizálást eredményezhet (például biztosítás megtagadása).

Fontos lépcső volt 2008-ban a Genetikai Információ Megkülönböztetés Mentesség Intézkedés, mely védi az amerikaiakat genetikai információn alapuló megkülönböztetettségtől.

XVII./ 4. 3. Költséghatékonysági vizsgálatok hiánya

Ahhoz, hogy egy farmakogenetikai teszt költséghatékony legyen, fontos hogy gyakori legyen a vizsgált variáció, a fenotípus és a genotípus jó egyezést mutasson, a diagnosztikus teszt kritériumai megfelelőek legyenek, a betegség halálozási aránya és morbiditása a kezelés elmaradása esetén magas legyen, a tesztelés szignifikáns csökkenést jelentsen káros mellékhatásokban.

Annak ellenére, hogy hány farmakogenomikai vizsgálatot végeztek már, a mai napig ezeken ritkán végeztek költséghatékonysági analízist. Ezek a tesztek döntően meghatározzák a genetikai vizsgálat térítésmentességét, de a kivitelezésük két szempontból is nehéz: nagyon kevés célozza meg azt, hogy egy farmakogenetikai teszt milyen gyakran eredményezi a káros mellékhatások elkerülését és az, hogy a farmakogenetikai tesztek ára a következő években várhatóan tovább fog csökkenni.

XVII./ 4. 4. Az elérhető tesztek korlátai és a tesztek kivitelezéséhez a megfelelő ajánlások hiánya

A genetikai tesztek általában megbízhatóak, hiszen a DNS stabil, nem változik az egyén életében és a genetikai tesztek általában robosztusak. Ennek ellenére a klinikai gyakorlatban kevés teszt elérhető és ezekben az esetekben sem mindig jó az összefüggés a teszt eredmény és a klinikai döntéshozatal között. A korlátok közt található az, hogy bonyolult felismerni és integrálni több interaktív variánst egy tesztben, nehéz átvonatkoztatni az átlag populáció terápiás válaszán alapuló tesztet egy egyén esetére, szükség volna olyan tesztek kifejlesztésére, amelyet klinikai összefüggésben lehet kiértékelni, illetve ami biológiailag számottevő eltéréseket mutat ki, a teszteknek formális szabályozásnak kellene megfelelniük és hiányoznak az egyértelmű, elbírált, bizonyíték alapú javaslatok, amik átalakítják a laboratóriumi teszt eredményt gyógyszerfelírási döntéssé.

XVII./ 4. 5. A tesztek előnyeiről való oktatás hiánya mind a beteg, mind az ellátó részére

A farmakogenomika ígérete a laikus sajtóban is sokat szerepel. A genetikai teszt kifejlesztőire és a tesztet megrendelő gyógyászati szakértőkre hárul, hogy ismerjék a teszt tulajdonságait és értelmezését és ezt az információt hatékonyan továbbítsák a beteg felé. Különös erőfeszítés szükséges a betegek megnyugtatása érdekében, akár biztonsági, akár titoktartási kérdésekben. Szintén nagy szükség van az egészségügyi szolgáltatók oktatására, mind a lehetséges prediktív módszerek széles palettájáról, mind ezek előnyeiről és hátrányairól. Egyre növekvő számú marker elérhető, genetikai variánsok, genomikai, proteomikai és egyéb molekuláris biomarkerek. Az oktatási erőfeszítések koordinálása meglehetősen tisztázatlan.

XVII./ 4. 6. A genotipizálás következtében késedelem a terápiával

Ahhoz, hogy egy teszt eredmény klinikailag felhasználható legyen egy szabályozott klinikai laboratóriumban kell elvégezni. A vizsgálat elvégzésének átfutási ideje különösen olyan esetekben fontos, ahol a késedelmes terápia nem megengedhető. Bizonyos esetekben a genetikai információra akár órákon belül szükség lehet. Éppen ezért egyre több farmakogenomikai központ a megelőző genotipizálásra fókuszál, így a szükséges időben már rendelkezésre áll a genetikai információ, amivel a vizsgálat átfutási ideje lényegtelenné válik.