 |
XVIII./2.2. fejezet: Hiszton módosítás
A hiszton módosítás kulcsszerepet játszik a transzkripcionális szabályozásban, a DNS javításban, a DNS replikációban, az alternatív splicingban és a kromoszóma kondenzációban. A hisztonok olyan, filogenetikai értelemben igen konzervatív globuláris fehérjék, melyek számos poszttranszlációs módosításon esnek át. Befolyásolják a gén kifejeződést és a DNS replikációt, rekombinációt és javítást. A hiszton molekulák töltéssel rendelkező 15-38 aminosavból álló kilógó farkincával rendelkeznek az N-terminálison („hiszton farok”), amely befolyásolja a nukleoszóma összeszerelését. A nukleoszóma egy olyan oktamer fehérje, amelyet két-két H2A, H2B, H3 és H4 hiszton alkot, erre a DNS molekula 146 bázispárnyi szakasszal, két fordulatban tekeredik fel (6. ábra).
6. ábra: Hiszton fehérjék típusai és összeszerelődésük hiszton oktamerré, valamint a nukleoszóma szerkezete
|
|
 |
Az összekötő H1 hiszton pedig a nukleoszómák között teremt kapcsolatot. A nukleoszómákra feltekeredett DNS képviseli az első lépcsőt a magasabb rendű kromatin struktúra kialakulásában. Kondenzált (lásd előbb heterokromatin) állapotban a kromatin feltekert állapotban marad, így a nukleoszómák egymásra halmozódnak, ezért a DNS és így a gének kevéssé hozzáférhetőek. A humán genomban, mint említettük kétféle kromatin státuszt különböztetünk meg, a transzkripcionálisan aktív eukromatint és a transzkripcionálisan inaktív heterokromatint (7. ábra).
7. ábra: A nukleoszómára tekert DNS és állapotai (eu- és heterokromatin)
|
Poszttranszlációs kovalens módosulások szabályozzák a kapcsolatot a hiszton oktamer mag és a DNS között, meghatározva a DNS hozzáférhetőségét a transzkripciós komplex számára. A négy központi hiszton molekula amino-terminális végein lévő információ képes akkumulálódni, mely a nukleoszóma felszínén nyilvánul meg és befolyásolja a fizikokémiai tulajdonságait. Ilyen lehet a lizin acetilációja, a lizin és arginin metilációja, a szerin és treonin foszforilációja, a lizin ubiquitinilációja, a lizin szumoilációja, vagy a glutamin ADP-ribozilációja (8. ábra).
8. ábra: Hiszton molekula N-terminális (hiszton farok) aminosavainak poszttranszlációs módosulásai
|
Ezeket a szintén reverzibilis módosításokat különböző enzimek végzik. Például az acetilációt, mely általában a transzkripcionálisan aktív régiókban figyelhető meg, az ún. hiszton-acetil transzferáz (HAT) enzim katalizálja (9. ábra). A módosulások specifikus aminosavakon, meghatározott funkciós csoporttal hely-specifikus módon történnek megváltoztatva az elektrosztatikus töltöttséget fellazítva vagy szorosabbá téve a kapcsolatot a hiszton és a DNS molekula között ezzel szabályozva a transzkripcionális folyamatokat.
9. ábra: A hiszton acetil transzferáz és a hiszton de-acetil transzferáz enzimek működési sémája és hatása a kromatin szerkezetre. HAT: hiszton acetil-transzferáz, HDAC: hiszton deacetiláz, Ac: acetil-csoport, Acetyl-CoA: acetil-koenzim A.
|
|
|
A lizin (K) egy pozitív töltéssel rendelkező aminosav, mely képes kötődni a DNS negatívan töltött pentóz-foszfát gerincéhez. Az acetiláció a lizin molekula neutralizációjával képes ezt a kötődést megszüntetni és fellazítani a DNS-t a nukleoszómáról. Ennek hatására különböző transzkripciós faktorok képesek kötődni a DNS-hez és elindulhat a gének átíródása. Ezért tekinthetjük a hiszton molekulák acetilációját az aktív eukromatin jelzőjének. Ez az epigenetikai szabályozás cisz modellje, ahol a hiszton farok direkt módon hat a DNS-re. A transz modellben a hiszton farkak megváltozása indirekt módon hatnak a DNS-re. Például a lizin acetilációja kötőhelyet biztosíthat különböző enzimek, mint például kromatin módosító enzimek vagy a transzkripcionális gépezet számára. Az előbbi enzimek ezután képesek módosítani a kromatin szerkezetét. Ezen a folyamaton keresztül fejti ki hatását a hiszton metiláció is, viszont ez általában a transzkripcionálisan inaktív kromatin kialakulásához vezet (konstitutív heterokromatin).
A hiszton molekulák különböző poszttranszlációs módosulásokon eshetnek át és ezek a hatások egyes aminosavakon más és más funkcióval rendelkezhetnek. A különböző egyidejűleg jelen lévő hatások összeadódva fejtik ki hatásukat a transzkripció szabályozása szempontjából szisztematikus és reprodukálható módón. Ezen hatások összességét nevezzük hiszton kódnak, mely megértése nagyban hozzájárulhat az epigenetikai szabályozás működésének megismeréséhez.
|
|