Genetika mindenkinek

XVIII./2.4. fejezet: miRNS

A kis, nem-kódoló RNS-ek (ncRNA) mind a DNS metilációt, mind a hiszton módosítást szabályozhatják. Ezek a kis RNS molekulák továbbá számos molekuláris útvonalat szabályoznak transzkripcionális és poszttranszkripcionális szinten a fejlődés és differenciálódás során. Ezt a folyamatot RNS interferenciának, vagy RNS csendesítésnek nevezik és egy külön tudományterület foglalkozik vele. Itt most csak röviden szeretnénk megvilágítani a folyamat lényeget az epigenetikai szabályozás szempontjából. Az egyik legelterjedtebb kis nem-kódoló RNS molekula a mikro RNS (miRNS). A miRNS egy 17-25 nukleotid hosszú DNS-ről transzlálódó nem-kódoló, egyszálú RNS molekula. Számos biológiai folyamatot szabályoz növényekben és állatokban is. Jelenleg is több ezer miRNS molekulát ismerünk, melyek mindegyike számtalan mRNS működését képes szabályozni.

A miRNS-t kódoló gének száma hasonló a fehérjekódoló gének számához és elsősorban intergenikus (gének közötti) vagy intronikus (géneken belül, nem transzlálódó) régiókban fekszenek. Transzkripciójuk nyomán elsődleges miRNS-ekké íródnak át (pri-miRNS) a polimeráz II vagy III segítségével. A pri-miRNS-ek a nukleáris kompartmentben processzálódnak prekurzor miRNS-é (pre-miRNS) a Drosha, egy 2-es osztályú RN-áz enzim segítségével. Ezután a pre-miRNS az exportin-5 segítségével transzportálódik a citoplazmába. A citoplazmában a Dicer fehérje (RN-áz III típusú enzim) segítségével 17-25 nukleotidos kettősszálú RNS-ek (dsRNS) keletkeznek, melyek feltöltődnek az Argonaute (Argo) fehérjékre, hogy létrejöjjön az effektor RNS-indukálta csendesítő komplex (RISC). A RISC megköti az mRNS-t, létrehozva a RISC-mRNS komplexet, melyen a miRNS közvetített szekvencia specifikus felismerés és kötődés bekövetkezik, mely degradálja vagy csendesíti a cél mRNS molekulát a szekvencia komplementaritásától függően. Ezen kívül sok miRNS fehérje-kódoló gének működését is képes befolyásolni, valamint a CpG szigetek metilációjának és a hiszton kódnak a felismerésével az epigenetikai szabályozási mechanizmusokhoz is közvetlenül képes kapcsolódni (11. ábra). Ezáltal képes a különböző epigenetikai módosításokat kombinálni és finomhangolni. Mivel a keletkezett miRNS-ek sokáig megmaradnak a citoplazmában, ezért átadódhatnak az utódsejtbe vagy más sejtekbe (gap junction, vezíkulák stb. keresztül) befolyásolva annak működését, hozzájárulva az epigenetikai kód örökléséhez.

11. ábra: A miRNS eredete és működése, Argo: Argonaute fehérje, RISC: effektor RNS-indukálta csendesítő komplex, RITS: effektor RNS-indukálta transzkripcionális csendesítő komplex