Gasztrointesztinális betegségek

III./2.5.: A daganatdignitás megítélésének nehézségei

III./2.5.1.: Bevezetés

E fejezet arra kíván rávilágítani, hogy a daganatok eredetileg jó- és rosszindulatú területre – kizárólag tancélos (didaktikus) okokból – felosztott világa milyen nehézségek elé állítja a tüzetesebben szemlélődőt, midőn e két ’világrész’ határára téved, oda, ahol bizonyos, szokványosan az egyik csoporthoz utalt tulajdonságok egy tumoron belül keveredhetnek a másikra jellemzőkkel. Az, hogy mely jellemzők származnak a jó-, és melyek a rosszindulatúként ismert csoportból, tumoronként változó. A daganatos viselkedés (dignitás) szürke zónája ez, ahol a megítélés általánosan elfogadott támpontjai egyszerre képlékenyekké válhatnak, a megszokottól eltérő, egyedi jelentőséget kapnak, s egyesek felértékelődhetnek, mások akár figyelmen kívül is hagyhatók.

Itt szinte minden tumorfajtával egyedileg kell foglalkozni, és ismereteink egyre bővülő adatait külön-külön mérlegre tenni, hogy a legfontosabbat, a daganatos kórjóslatot (prognózis), vagyis a beteg életkilátásait mind pontosabban megbecsülhessük. E szürke zónába eső tumorokra az idők során többféle megnevezés is született: legelébb nevezték őket semimalignusnak, később keletkezett a borderline (köztes megítélésű) kifejezés, majd ezekből bizonyos tumorokat ma már a mérsékelt (low grade) malignitású jelzővel illetnek. E kifejezések használatában az irodalom nem következetes, sokszor egymást helyettesítve, szinonímaként használja őket, hisz mindhárom a mondott szürke zóna némileg eltérő hangsúlyokkal való jellemzésére született.

A semimalignus kifejezést leginkább olyan tumorokra alkalmazzák, amelyekben bizonyos tulajdonságok a malignus csoportra (pl. lokális aggresszivitás), bizonyosak pedig a benignusokra jellemzők (pl. nincs metastasis). Jellemzően ilyen a bőr áttéteket nem képező, csupán helyileg és lassan destruktív basaliomája (Krompecher-tumor). Azonban, hogy fogalmaink határai mennyire elmosódnak, mutatja, hogy épp a basalioma megfelel a low-grade malignitás kritériumainak is, hisz malignus tulajdonságai, destruktivitása és invasivitása lassan fejlődik, és csupán igen ritkán vezet ezek útján a beteg halálához – ennek alapján a tumor besorolható akár mérsékelten malignusnak is.

A borderline (köztes megítélésű) kifejezés leginkább a kórszövettani értékelés frusztrációit tükrözi, azt, hogy a szövetileg észlelt paraméterek (atypia, sejtdússág, mitosis-szám, éles vs. elmosósó tumorszélek, stb.) perdiktív jelentősége bizonytalan vagy viszonylagos. Ez tehát nem annyira a tumor viselkedésének, mint inkább a saját megítélő képességünknek a tulajdonsága bizonyos speciális határhelyzetben. Ennek érzékeltetésére bizonyos tumorok esetében bevezették a ’bizonytalan malignus potenciálú’, vagy ’meghatározatlan jelentőségű’ kifejezéseket: ASCUS – atypical squamous cells of undetermined significance; STUMP – stromal tumors of uncertain malignant potential; stb.

Mérsékelt (low grade) malignitásúnak elsősorban az indolensen progrediáló, azaz időben elhúzódó tumorbetegségeket mondják – mintegy szembeállítva a gyors lefolyású, aggresszív viselkedésű, ’high-grade’ tumorokkal. A low-grade malignitású tumorok tehát jósolhatók, nem hordoznak olyan fokú bizonytalanságot, mint a másik két név valamelyikével illetett csoport. A lassú tumorfejlődés más- és másféleképpen nyilvánulhat meg. Lehet, hogy egy tumor systemásan kiterjedt, mégis rosszabbodása éveken át tart (pl. a low-grade lymphomák).

Más daganatok az új terápiás lehetőségek hatására a korábbi gyors lefolyású, rossz prognózisú, high-grade csoportból átkerültek a jó kilátásúak közé (ilyenek bizonyos gyermekkori leukémiák, vagy a gestatios choriocarcinomák, stb.). Érdekes ugyanezért a KIT-gén 11-es exonjának delécióját hordozó GIST-ek esete; ezek ugyanis kezelés nélkül az egyéb genetikájú (pl. a 9-es exonban mutált vagy a mutáció nélküli vad típusú) GIST-eknél rosszabb prognózisúnak számítanak, azonban manapság a tirozinkináz-inhibitorok korát éljük, így ha egy a beteg megkaphatja a megfelelő (Glivec) kezelést, akkor ez a mutációs ismérv mindjárt jó prognosztikai jellé válik, amellyel ez a daganat előnyösebb kilátású lesz a többinél.

A dignitás és a daganatos prognózis megítélésének nehézségeit az alábbi néhány alfejezet példáival világítjuk meg.

III./2.5.2.: Szövetileg aggresszívnak tűnő tumor indolens klinikai viselkedésű

Esetenként pajzsmirigy follicularis adenomák sejtjei olyan mértékű kórsejttani változatosságot mutathatnak, amelyek malignitás gyanúját kelthetik. Ezek azonban ilyenkor önmagukban csupán az esetleges hormonális aktivitás visszatükrözői. Jellemző, hogy az állandó hormontermelő sejttevékenység igényei szerint kitekeredett (euchromaticus) magállomány a mag megnagyobbodását, finomrögös chromatin-eloszlását, világosabb festődését okozza (ellentétben a nyugalmi helyzetű, hormonálisan inaktív, összetekeredett [heterochromaticus] magállományú, és ezért kis, sötéten festődő magot hordozó sejtekkel). Ezzel párhuzamosan az ugyancsak az aktív hormontermelés miatt jelentős mennyiségű endoplazmás reticulumot (ER) tartalmazó sejttest a szokásosnál basophilebbre festődik (ellentétben a hormonálisan inaktív, endoplazmás reticulumban szegény, ezért inkább eosinophil festődésű cytoplasmát mutató sejtekkel).

A megnagyobbodott, esetleg némi alakbeli változatosságot is mutató magok és a basophil festődésű sejttest az endocrin szervekben és daganataikban éppen ezért nem elegendő a malignitás kimondására, ehhez további, egyértelmű szöveti aggresszivitási jelekre van szükség, úm. nyirok- vagy vérérbe törés, a kiindulási szerv körüli szövetek nyílt invasioja, áttétképzés a tájéki nyirokcsomókban és/vagy távoli anatómiai területeken.

III./2.5.3.: Szövetileg típusosnak kinéző daganat aggresszív biológiaiviselkedésű

Elsősorban ebbe a csoportba sorolható a legtöbb, szöveti képe alapján pontosan nem kórjósolható GIST is. Monomorph, orsósejtes, mitotikusan renyhe aktivitású GIST-ek képezhetnek ugyanis – még teljes eltávolítás mellett is – akár évek múltán jelentkező késői metastasisokat. Endocrin tumorok esetében ugyancsak előfordul – ld. a régebben carcinoidként emlegetett neuroendocrin daganatok egyes eseteit –, hogy gyanút nem ébresztő sejtmorphologiájú tumorok keletkezési helyükön kifejezett lokális aggresszivitást mutatnak (pl. a bélrendszer ilyen tumora túllép keletkezésének helyén, a bélnyálkahártyán, és nyíltan beszűri az érintett bélszakasz izomrétegeit, betör a bél körüli zsírszövetbe), illetve tájéki (regionalis) és/vagy távoli áttéteket képeznek (utóbbi esetben, pl. vékonybélből történő kiindulás mellett többszörös májáttétek keletkeznek).

Mindez amellett alakul így, hogy e tumorok sejtképe nemritkán ártalmatlan, a sejtek típusosak, egyformák, középnagyok, kerekdedek, a sejttest középszéles, halványan eosinophil, a magok monomorphak, chromatinállományuk egyenletes eloszlású, finomrögös (ún. só-bors [salt-and-pepper] jellegű), osztódó alak gyakorlatilag nem fordul elő, vagyis egyedül a sejtkép alapján még gyakorlott kórszövettanász sem tudja a dignitást megbízhatóan meghatározni. Az ilyen tumorokat – amennyiben az egyéb, defintív malignitási tulajdonságokat biztonsággal kizárni nem lehet – bizonytalan dignitású tumoroknak is szokták nevezni.

III./2.5.4.: Szövetileg benignus képű daganat egyéb okok miatt válik életet veszélyeztetővé

III./2.5.4.1.: A topográfiai elhelyezkedése okán

Intracraniális, szövetileg jóindulatú, lassan növekvő, de csupán nagy kockázattal operálható helyen levő tumor, pl. a foramen magnum, illetve ékcsontszárnyi környéki meningeoma. Ezeknél ugyanis nemcsak a góc feltárása nehéz, hanem a közvetlen környezetben elokvens (életfontos) struktúrák helyezkednek el. Utóbbiak intraoperatív sérülései életet veszélyeztető vérzéshez (ld. ékcsontszárnyi meningeoma eltávolításakor felléphető carotis interna sérülés), illetve neurológiai funkciókieséshez (ld. foramen magnum környéki meningeoma műtét agytörzsi sérülést okozó kockázata) vezethetnek.

III./2.5.4.2.) Funkcionális aktivitás okán

Valamelyik alsóbbrendű hörgő nem metasztatizáló, aprócska, obstructiot nem okozó és ezzel a mögöttes tüdőrészek légtelenségét, ennek alapján képalkotókkal a közvetlen felfedezhetőség lehetőségét, ismétlődő tüdőgyulladások útján figyelemfelhívó tüneteket elő nem idéző, szövetileg jóindulatú neuroendocrin tumora (korábbi elnevezéssel: carcinoid tumor) vasoactiv hormonjainak termelése miatt hypertensiv kiugrásokat, agyvérzést, a beteg halálát okozhatja. A tumor felfedezése ilyenkor esetleg csak boncolási véletlen lelet!

Ugyanilyen szövődménnyel járhatnak hasonló tumorok más lokalizációkban is: vékonybelek, féregnyúlvány. A gyomor vagy a hasnyálmirigy szövetileg benignus, nem aggresszív növekedésű, nem metasztatizáló gastrinomája sósavtúltermeléshez, a gyomor óriásfekélyéhez, ezen keresztül átfúródáshoz (perforáció), esetleg keringést megingató vérzéshez (exsanguinatio) vezethet. A hasnyálmirigy többgócú insulinomái, esetleg csupán a szigetsejtes állomány diffúz hyperplasiája, hypoglycaemiás comát okozhat.

III./2.5.4.3.: A sebészi eltávolítás elégtelensége okán

Kedvezőtlen helyzetben a fültőmirigy (glandula parotis) alapvetően jóindulatú, de magas kiújulási hajlamot mutató pleiomorph adenomájának eltávolításakor a sebész nehéz feladat elé kerülhet, mert az itt lefutó arcideg (nervus facialis) rostjait kívánatos, de a teljes tumoreltávolítás érdekében olykor nem egyszerű megőrizni. A beavatkozás kozmetikai eredménye – tekintve, hogy a daganat gyakran fordul elő fiatal felnőtt korú nőkben – a lokalizáció és a regionális funkció különlegessége (ti. az arc mimikai működése) miatt itt bizony kifejezetten fontos szempont.

A daganat azonban nem ritkán szabálytalan szélű, és ha a sebészi kimetszés a nyúlványokból néhány, akár mikroszkópikus méretűt visszahagy, ezek mindegyikéből – a pleiomorph adenomára jellemző kifejezett lokális recidíva hajlam miatt – egy-egy új daganatgóc képződhet, vagyis: posztoperatíve egy tumorfocus helyett most már több fejlődik. Ezek egy idő után uralhatatlanná válnak, és a kiterjedt helyi szövetdestructio útján roncsolják az arc- és fejtájék szöveteit, s a daganat eredeti jóindulatú szöveti szerkezete ellenére kedvezőtlen, aggresszív kórlefolyást eredményeznek. Mindent egybevéve, ha sok a daganatos nyúlvány (pseudopod), ha vannak satellita nodulusok, és ha az eltávolítás nem tökéletes (ezért tanácsos, hogy az ilyen tumort a terület specialistája, fej-nyak sebész operálja), akkor a daganat recidivál, ha nem, akkor a betegek túlnyomó többsége teljesen meggyógyul.

III./2.5.4.4.: A daganat mechanicus károsodása okán

A szövetileg jóindulatú ovarialis mucinosus cystadenoma, éppen jóindulatúsága miatt lassan, indolens módon tekintélyes nagyságúra nőhet, elfoglalhatja a hasüreg alsó harmadának jelentős részét. Mérete ilyenkor elérheti a 30 cm-es átmérőt, tartalma több liternyi nyákos, sűrűn folyó secretum, amit a tömlős daganat rendszerint többrekeszű üregeinek sima belfelszíneit bélelő típusos, egyrétegű, nyáktermelő hengerhám termel. E hám nagy számban tartalmaz kehelysejteket, amelyek sejttestét jellemző módon egyetlen nagy nyákcsepp tölti ki, ez rendszerint apocrin secretioval kerül ki a környezetbe.

A tömlőüregek pangó nyáktartalma áztatja a hámbélést, amelyből egy-egy sejt leválik (desquamatio) és még vitális állapotban bizonyos ideig úszkál a mucinosus váladéktömegben. Ha a daganat bármely mechanicus behatásra (tompa hasi trauma, műtéti eltávolítás közbeni kiemelés, stb.) megreped, a nyáktömeg kiömlik a szabad hasüregbe, vele azok a sejtek, amelyek a tömlőüregek belfelszínéről leoldódtak, és így szintén a szabad hasüregbe jutván megtelepednek a hashártya belfelszínén (appositio).

Ez a colonisatio az egyébként jóindulatú kórsejttani (cytopathologiai) tulajdonságokkal rendelkező sejtek korlátlan szaporodásához vezet az ehhez megfelelő alapot nyújtó teljes peritonealis felszínen, amelyet végül befednek, és alapműködésüknek megfelelően hamar literszám termelnek nyákot, mucinosus ascites kialakulásához vezetve (pseudomyxoma peritonei). E nyúlós-nyákos folyadéktömeg egyrészt hascsapolással (ascites punctio) hatásosan nem bocsátható le, másrészt az evacuált mennyiség hamar visszatelődik. A hasűri bennék változatos helyeken szervülésnek indul, s a kialakuló hegesedések egyre inkább akadályozzák a belek mozgását, és végül a beteg életkilátásait az ismétlődő bélelzáródásos (mechanicus ileus) szövődmények korlátozzák.