Erkrankungen des ZNS

II./4.7.: Therapie

II./4.7.1.: Pilocytische Astrozytom (WHO: grade I)

Die Behandlung ist operativ, nach totaler Entfernung kann vollkommene Heilung erzielt werden, aber auch bei subtotaler Tumorentfernung ist das 10jaehrige Überleben 75-85%. Bei diesen Geschwülsten wird das Überleben vom Ausmass der Tumorentfernung nicht signifikant beeinflusst, im Gegensatz zu den WHO II-IV Tumoren. (2) Radio- und/oder Chemotherapie ist nicht wirksam.

II./4.7.2.: Low grade glioma

Bei low grade Glioma wird die möglichst totale operative Entfernung empfohlen. Dem früher verbreiteten Prinzip „wait and see” wird heute nicht mehr gefolgt, da die Gefahr der spontanen malignanten Dedifferenzierung und der Entwicklung neurologischer Symptome sowie pharmakologisch nicht behandelbarer Epilepsie besteht. Wenn die operative Behandlung nicht möglich ist,- zB. eloquente Region- dann wird eine stereotaktische Biopsie durchgeführt. Nach subtotaler Tumorentfernung (gesichert mit MRI) erfolgt 3D konformale 54 Gy Irradiation in 1,8 Gy Fraktionen. In einer prospektiven, randomosierten Studie, die 1986 begann und von der EORTC Brain Tumour Group geleitet wurde, hat man festgestellt, dass die frühe, sofort nach der Operation durchgeführte Radiotherapie (RT) die Zeit zur Progression signifikant verlaengert hat (5,3 vs. 3,4 Jahre), aber das gesamte Überleben konnte nicht verbessert werden (7,4 vs. 7,2 Jahre) im Vergleich mit der spaeteren, dh. bei Tumorrezidiv eingeführten Strahlentherapie. Die frühe Irradiation war auch in der Epilpesiekontrolle wirksamer. Wichtig ist es zu bemerken, dass die postoperative Behandlung sowohl in dieser Gruppe als auch bei den spaeter besprochenen Tumoren nur bei selbstversorgungsfaehigen Patienten (KPS>70, ECOG 2, NPS 2) eingeführt war.

II./4.7.3.: Malignante Gliomen

Bei malignanten Gliomen wird auch die makroskopisch totale Tumorentfernung empfohlen, wonach 3D konformale Irradiation erfolgt (Totale Dose: 60 Gy, in 1,8-2 Gy Fraktionen). Bei Rezidiv wird Chemotherapie empfohlen, siehe spaeter. Reoperation und Reirradiation kommen nur selten in Frage.

II./4.7.4.: Glioblastoma multiforme

Bei der histologischen Diagnose einer Glioblastoma multiforme wird Chemotherapie mit Irradiation empfohlen. Dabei wird bei der fraktionierten Irradiation von 60Gy taeglich 75mg/m2 Temodal gegeben. (Temodal = temozolomide: orale Alkilierungsmittel, die die Blut-Hirn Schranke gut durchtreten kann). Nach einer Pause von einem Monat wird die Dose von Temodal auf 150mg/m2 erhöht, dann vom 2. Zyklus 200 m/m2 über 5 Tage, nach 28 Tagen wiederholt. Nach dem originellen Protokoll nach Strupp wurde das Medikament über 6 Monate dosiert, aber dem aktuellen Praxis nach werden die Patienten mindestens 1 Jahr lang damit behandelt. Die Behandlung wird vom grössten Teil der Patienten gut toleriert. Die haeufigsten Nebenwirkungen sind Leukopaenie und Lymphopaenie, die teils eine spontane Regeneration zeigen, oder die Behandlung kann mit einer niedrigeren Dose weitergeführt werden.

Die Wirksamkeit vom Protokoll nach Strupp wurde auch in einer prospektiven, randomisierten Studie untersucht. Nach Analysierung der Daten von 573 Patienten wurde festgestellt, dass das durchschnittliche Überleben nach Temodal Behandlung 14,6 Monate war im Vergleich mit den 12,1 Monate der Patienten, bei denen nur Radiotherapie vorgenommn war. Das 2Jahre Überleben war 26,5% im Vergleich zu 10,4%. (3) Aufgrund den Daten von diesen Patienten und der früher angesprochenen RPA Klassifikation wurde festgestellt, dass

in der RPA III, IV und V Klassen das durchschnittliche Überleben 17, 15 und 10 Monate war, wobei das 2Jahre Überleben 32%, 19%, bzw. 11% war. Nach der Behandlung mit Temodal in der RPA Klasse III war das Überleben 21 Monate, wobei das 2Jahre Überleben 43% war im Vergleich zu der RT Gruppe, wo dieselben Werte 15 Monate und 20% waren. Aehnlich signifikanter Unterschied war auch in der RPA IV Klasse zu beobachten (16 va 13 Monate, 28% vs. 11%). In der RPA V Klasse war kein signifikanter Unterschied zu sehen.

In dieser Studie wurde in GBM auch die Metilationszustand vom DNS repair O6-methylguanine–DNA methyltransferase (MGMT) untersucht. Es wurde festgestellt, dass in metilierter Zustand der Promoter vom MGTMT – dh. wo der DNS repair Mechanismus nicht funktionierte – die Temodal Behandlung signifikant wirksamer war (21,7 vs. 15,3 Monate durchschnittliches Überleben). Bei Rezidiv oder bei auf Tenmodal nicht ansprechenden Faellen werden andere Alkilierungsmittel angewendet, am haeufigsten Ableitungen von Nitroso-urea. Diese sind lipidlösliche, nicht Zellzyklus-spezifische Mittel, die die Blut-Hirn Schranke leicht durchtreten. Nach Alkilierung der DNS werden DNS Kreuzverbindungen gebildet, dadurch kommt es zur Hemmung des DNS repair Mechanismus und der RNS Synthese. Die meist angewendete BCNU (1,3-bis(2-chlor-etil)-1-nitrozo-urea) wird intravenös gegeben. CCNU (2-chlor-etil)-3-ciklohexil-1- nitrozo-urea) wird per os gegeben, wobei ACNU (1,4-amino-2metil-5pirimidinil)-metil-3-(2-chlor-etil-nitrozo-urea) kann systematisch und intraventrikulaer zugeführt werden. Nitroso-urea Mittel werden in 6 Wochen Zyklen angewendet. Bei Oligodendrogliom, gemischte OA ist effektiv die in 6 Wochen Zyklen angewendete PCV, wo am 1. Tag CCNU (Lomustine), zwischen den 8-21. Tagen procarbazin (Natulan) per os und am 8. und 29. tag vincristin iv. gegeben wird. 1p19q Deletion zeigende (LOH 10p1q) O és OA Tumoren sind chemosensitiv, dadurch ist das Überleben solcher Patienten signifikant besser, als das von Patienten ohne diese Veraenderung. (5)

Dank molekular-genetischen Forschungen werden unsere Kenntnisse über die Regulation der Zell-Zyklen der Tumorzellen immer mehr erweitert. Aufgrund dieser Kentnisse können Wachstum, Proliferation, Apoptose, Angiogenese oder Zellinvasion gezielt beeinflusst werden. Auf das Molekül gezielt einwirkende verschiedene zelloberflaechliche Wachstumsfaktor Rezeptor, angiogenetische Proteinkinase, Transkriptionsfaktor hemmende monokulare Antkörper sind in verchiedenen Stadien von klinischen Studien. Solche Mittel sind zum Beispiel die EGFR hemmende erlotinib, gefitinib, die PDGF hemmende imainib, die protein kinase C und B hemmende tamoxifen, die invasionshemmende cilengitide und die VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) hemmende bevacizumab. Bevacizumab ist bereits zugelassen von FDA.

In der Regulation der Zellwachstum spielt auch das Enzym topoiomerase eine wichtige Rolle. Die Hemmung dieses Enzyms führt zur Bruch in der DNS-Kette. Topoisomerase II Hemmer ist etoposid bzw. topoisomerase I Hemmer sind topotecan und irinotecan. Wegen der Komplexitaet der Zellfunktionen werden wahrscheinlich Kombinationen von Mitteln mit verschiedenen therapeutischen Ansatzpunkten wirksam.

II./4.7.5.: Ependymom und medulloblastom

Postoperative fraktionierte Irradiation wird empfohlen mit der Bestrahlung des gesamten Neuroaxis. Zur Chemotherapie von Medulloblastom kann methorexate angewendet werden. Dieses Mittel ist als eine Analoge der Folsaeure Zellzyklus spezifisch. Die Blut-Hirn Schranke kann nur limitiert durchgetreten werden wegen der wasserlöslichen Eigenschaft. Bei Prozessen mit meningealer Zerstreuung kann auch intrathecal gegeben werden. Bei dieser Anwendung besteht die Möglichkeit für die Entwicklung einer aseptischen Meningitis, Myelopathie und Leukoencephalopathie.

II./4.7.6.: Primeres Lymphom des zentralen Nervensystems

Bei der Diagnose wird nach der stereotaktischen Biopsie hochdosierte methotrexte Chemotherapie empfohlen, mit Ergaenzung mit procarbazine und vincristin, bzw. fraktionierte Strahlentherapie auf das gesamte Gehirn (WBRT) (10) Letztere kann auch für den fall einer Relapse nach der Chemotherapie aufbewahrt werden. Waehrend der Strahlentherapie wird einetotale Dose von 45Gy in 25 Fraktionen gegeben. Operative Entfernung kommt nur bei bedeutender Raumfordeung in Frage.