Erkrankungen des ZNS

VI./2.4.: Tumor Metastasen

VI./2.4.1.: Bedeutung und Verhältnisse der Metastasenbildung

Wie oben bereits erwähnt, ist es ein absolut sicheres Zeichen der Bösartigkeit (Malignität) eines Tumors, wenn er fähig ist, Metastasen in weiter entfernte Organe zu geben, die dort weiter wachsen. Alle anderen bekannten, und hier bereits aufgezählten Tumor Charakteren - sowohl auf die Zellebene als auch auf den Organverband bezogen - sind im biologischen Sinn weniger ausschlaggebend für die Prognose einer Tumorerkrankung. Deshalb ist es einleuchtend, dass man versucht draufzukommen, warum einige Tumore ausgerechnet in ein ganz bestimmtes Organ metastasieren. Der erste Erklärungsversuch hierfür war die sog. Bodentheorie. Dann ist der Gedanke aufgekommen, dass die Richtung des Blutflusses die Destination einer Metastase bestimmen würde. Die "Stiffness"- Theorie wiederum besagt, dass sich Metastasen dort bilden, wo die mechanischen Eigenschaften des Ausgangsorgans und die des Zileorgans der Metastase mikroskopisch übereinstimmen.

VI./2.4.2.: Metastasenbildung über das Lymphsystem (lymphogene Metastasierung)

Es gibt mehrere Faktoren, die einem Tumorzellklon, der sich aus dem Mutterverband löst um sich weiter entfernt abzusetzen, "dabei helfen", ins Lymphsystem zu gelangen. In den Endstrecken der Lymphwege gibt es nämlich keine Basalmembran (membrana basalis, BM), das Endothel dort ist fenestriert, und ihr Rahmen aus Perizyten ist ebenfalls nur lückenhaft ausgebildet; so brauchen die Tumorzellen eigentlich nur bis in die interzelluläre Flüssigkeit zu gelangen, weil sie von dort aus durch den Druck und die Strömung in das Lumen der Lymphgefässe, und mit dem Lymphstrom weiter in die Lymphknoten geschwämmt werden. Irgendwie schaffen es diese Tumorzellen dann leider auch, die im Lymphsystem vorhandenen Immuneffektorzellen zu umgehen - wie sie das erreichen, ist noch unklar.

Die Tumorzellen gelangen also zunächst in die Lymphgefässe und Lymphknoten, die dem Primärtumor am nächsten sind, was oft über den Sentinel Lymphknoten geschieht.

Der Zustand dieses Sentinel Lymphknotens hat v.A. bei Brustkarzinomen und malignen Melanomen eine praktische Bedeutung, weil es von seinem histologischen Bild abhängt, ob eine Blockdissektion durchgeführt wird, oder nicht - was keinesfall gleichgültig sein kann, da solch eine Dissektion schwere Folgen, wie z.B. die Ausbildung einer Elefantiase wegen einem Lymphödem, hat (dies bildet sich v.A. an der unilateralen Seite nach einer Blockdissektion wegen einem Brustkarzinom); dieses chirurgische Vorgehen wird trotz der Tatsache befolgt, dass man "Skipping Metastasen" kennt, die den Sentinel Lymphknoten über lymphovenöse Anastomosen umgehen können.

VI./2.4.3.: Metastasierung durch den Blutstrom (hämatogene Metastasierung)

Die hämatogene Metastasierung hängt von der Verbindung des Primärtumors mit den Blutgefässen ab. Die Art und Weise der hämatogenen Metastasierung kann verschieden sein:

• (i) die schon im Lymphsystem befindlichen Tumorklone gelangen sekundär in den Blutstrom;

• (ii) die Tumorzellen gelangen direkt in die Gefässe, die das Ausgangsorgan des Tumors versorgen;

• (iii) der Tumor bildet ein eigenes Gefässnetz aus (Neovaskularisation), durch das ein Tumorklon in den Blutstrom gelangen kann.

Der erste Schritt der Metastasierung hängt eigentlich von der Fähigkeit des Tumors zur lokalen Invasion ab: die Frage ist, wie die sich aus dem Verband gelösten Tumorklone bis zu den nächst liegenden Arteriolen gelangen.

Danach muss der wandernde Tumorzellklon sich durch die Perizyten durchdrücken, die die Arteriolen von aussen schützen, er muss die Basallamina des Endothels abbauen, und sich Fenster in das Endothel schneiden. Der letzte Schritt wird durch die vom Tumor produzierten bioaktiven Lipide verwirklicht, durch die sich die Endothelzellen zeitweilig zusammenziehen, und sich so Spalten zwischen ihnen bilden, durch die der Zellklon ins Lumen gelangen kann. Auf die in den Blutstrom gelangten Tumorzellen lauern noch mehrere Gefahren. Die schlimmste Gefahr ist der physikalische Schock, den der Tumorzellklon überleben muss, der eigentlich eine mechanische Schädigung darstellt, die durch den unterschiedlich starken hydrostatischen Druck zwischen der extrazellulären Matrix und dem Druck innerhalb der Blutbahn zustande kommt. Der die Tumorzellen plötzlich belastende Überdruck innerhalb des Gefässes lässt 95-99% von ihnen sofort zerplatzen.

Zu dieser physikalischen Belastung kommen dann auch noch die Wirkung der Turbulenzen und die der Scherkräfte hinzu; ferner spielt die Rigidität der Tumorzellen bei ihrer Schädigung auch eine Rolle (was seit neuestem hinterfragt wird). Ein wichtiger Faktor, der die Überlebenschancen eines Tumorklons erhöht, ist ihre Fähigkeit zur Thrombozytenbindung, da ein Thrombozytenmantel einerseits die oben erwähnte mechanische Belastung verringert, und andererseits den Tumorklon vor dem Angriff der Immuneffektorzellen schützt. Die Voraussetzung dafür, dass die Tumorzellen Thrombozyten binden können, ist die Expression solcher Integrine und weitere Zelladhäsionsmoleküle, die die oberflächlichen Adhäsionsmoleküle der Thrombozyten anziehen (z.B. die alpha II beta3, alpha V beta3 Integrine). Die Intravasation geschieht also nicht nur bei einzelnen Tumorzellen, sondern es gelangen Zellansammlungen ins Lumen, die auch Mitosen enthalten können.

VI./2.4.4.: Umstände der Metastasen im Zielorgan

Die intravasal vorhandenen Tumorzellen gelangen also in das gegebene Gefässnetz des Ausgangsorgans; ausser den anatomischen Verhältnissen bestimmen aber noch andere Faktoren, ob sich eine Metastase - nachdem sie aus der Blutbahn wieder ausgestiegen ist - wirklich festsetzen kann oder nicht, und zwar welches Mikroklima im Zielorgan herrscht/ sich die Tumorzellen schaffen können, und ob diese komplizierte Zellregulation ein Überleben/ Vermehren der Tumorzellen überhaupt zulässt. Die Tumorzellen benutzen selbst gebildete, oder die von den Tumorzellen in den Wirtszellen oder der Matrix induzierten Wachstums- / Anti-Apoptotischen Faktoren, um sich in der neuen Umgebung festzusetzen, zu überleben, und sich vermehren zu können.

Das Kapillarnetz der Knochen ist interessanter Weise v.A. Lymphgefäss artig aufgebaut, nicht wie ein normales Blutgefässnetz , was den Austritt von Tumorzellen schnell und einfach macht. Das wieder Aussteigen der Tumorzellen aus dem Gefässnetz (extravasatio) dauert sogar bei Tumorzellen gleicher Art in den verschiedenen Zielorganen unterschiedlich lange; in der Lunge z.B. geht der Ausstieg relativ schnell vor sich (weniger als 1 Tag), im Gehirn ist der Prozess langwieriger (wegen der Blut-Hirn-Schranke 2-3 Tage!). Die Tumorgene eines Tumors, die die Fähigkeit zur Metastasenbildung beeinflussen, sind äusserst variabel. Dazu z.B., dass Zellen eines Brustkrebses in die Lunge metastasieren können, muss der Tumor eine MMP1- Protease haben, Epiregulin (EGFR-Ligand), COX2, und Angiopoetin -L4 expressieren. Dazu, dass die selben Zellen im Gehirn eine Metastase zu bilden fähig sind, brauchen sie noch einen weiteren EGFR -Liganden (HB-EGF) und eine Silalil - Transferase.

Bei der Bildung von Lebermetastasen ist es wahrscheinlich wichtig, dass ein sinusoidal gebildetes Zytokin, das HGF (hepatocyte growth factor, Hepapoietin A - von den Mesenchymzellen gebildetes multifunktionelles Zytokin) in erster Linie auf die Epithelzellen wirkt, und unter anderem die Regeneration der Leberzellen katalysiert. Bei 2 verschiedenen Tumoren (Dickdarmkarzinom und Melanom des Auges) hat man definitiv nachweisen können, dass die HGF - Rezeptoren (c-MET) over-expressiert sein müssen, damit sich Lebermetastasen bilden können - was durch die Amplifikation des Gens erreicht wird.

Die von einigen Tumoren gebildeten systemischen Faktoren sind dazu fähig, die einzelnen Organe auf ihr Kommen vorzubereiten - was als Präkonditionierung bezeichnet wird. Hierauf werden viele Präkursorzellen des Knochenmarks mobilisiert, die sich im Zielorgan um Gefässe herum in Gruppen anordnen. Bei diesen Zellen handelt es sich also um mesenchymale (Vorboten für die Stromazellen der Metastase) oder endotheliale (Bausteine der Gefässe der Metastase) Präkursorzellen, die für die ankommenden Metastasen ein ideales Milieu schaffen.

VI./2.4.5. Metastatisierung und Sleeping mode

Voraussetzung dafür, dass eine Metastase überhaupt aus einem Gefäss aussteigen kann, ist eine Endothelreaktion, und danach müssen die Tumorzellen noch durch die Basalmembran hindruch gelangen; vermehren können sich die Zellen aber schon vor dem Durchdringen durch die Basalmembran. Eine Theorie der Metastasenbildung besagt, dass diese Tumorzellen hier auch hängen bleiben können, und als sog. "schlafenden /Sleeping mode" Tumore Jahre lang am Leben erhalten bleiben können, und die Quelle von Tumorerneuerungen sein können. Tumorzellen können auch ohne sichtbares Wachstum lange Zeit überlebensfähig bleiben. Es kann ein sog. einzelliger Sleeping Mode von einem angiogenetischen Sleeping Mode (in dem es noch keine eigene Gefässbilung gibt), bzw. einem immunologischen Sleeping Mode (bei dem der Körper fähig ist, das Wachstum der Mikrometastase wirklich aufzuhalten) unterschieden werden.

VI./2.4.6.: Wirksamkeit der Metastasierung

Die Effektivität der oben beschriebenen Vorgänge hängt stark vom Charakter des Tumors und vom Zustand des Wirtsorganismus ab. Manche Tumore zeigen eine extrem hohe Metastasierungsfähigkeit (Lungenkarzinome, Melanome), bei manchen anderen Tumoren ist diese Fähigkeit um einiges weniger stark ausgebildet (Kolonkarzinom). Letztere werden als oligometastasierende Tumore bezeichnet, die also nur eingeschränkt Metastasen bilden. Bei solchen Tumoren sind die neuesten therapeutischen Mittel mit hoher Wahrscheinlichkeit wirksam.

VI./2.4.7.: Kreisende Tumorzellen

Die Frage, ob in den Blutkreislauf gelangte Tumorzellen auch wirklich relevante, benutzbare Informationen, wie z.B.die für einen Tumor typischen Genmutationen, beinhalten oder nicht, ist heute eines der am intensivsten erforschten Gebiete der Wissenschaft. Man setzt grosse Hoffnungen in dieses Gebiet der Wissenschaft, da die Metastasen leichter zugängig sind, als Primärtumore. Es ist zuletzt ausserdem noch der Verdacht aufgekommen, dass eine Tumormetastase auch dazu fähig sein kann, wieder zum Primärtumor zurückzukehren, und sich nicht nur in "fremden" Geweben festzusetzen; diese Tatsache ist aber klinisch noch nicht bewiesen. Eine weitere Frage wirft die Effektivität der in den Blutkreislauf gelangten Nukleinsäuren - so z.B. die der aus Tumorzellen herausgelangte DNS - auf.

VI./2.4.8.: Knochenmetastasen

Tumore, die in die Knochen metastasieren können, müssen ausser zur Proteolyse auch noch zu anderen Mechanismen fähig sein, so wie z.B. zur Ausbildung von "knochenspezifischen" Proteinen neben den eigenen Matrixkomponenten (Osteopontin, Osteonektin, BMP - bone matrix protein); die Tumore sind ausserdem noch fähig, mit den Zellelementen der Knochen, den Osteoblasten und den Osteoklasten in Verbindung zu treten. Einzelne Elemente eines Brustkarzinoms sind z.B. fähig, über ein Parathormon ähnliches Protein (PTHRP) die Osteoblasten zu aktivieren, und über das RANK-Ligand /RANK System eine Reifung der Zellen in Richtung Osteoklasten zu unterstützen. Die sich bildenden Osteoklasten tragen mit dem Abbau des Gewebes dann schliesslich zur Festsetzung der Tumorzellen bei. Osteoklasten aktivieren die RHO- und SRC- Signaltransduktion, die so zur Bildung von Katepsin-K beiträgt, das das Typ II Kollagen abbaut.

Das Zeichen für diesen Abbau ist das NTX Kollagenpeptid im Serum. Bleibt der Abbau des Kollagens aus, sind die Osteoklasten immernoch fähig, Wachstumsfaktoren der Matrix (z.B.TGF beta, IGF) zu aktivieren, und damit zur Proliferation der Tumorzellen beizutragen. Diese Osteoklastaktivierung wird von den RANKL-Hemmern (z.B.Denosumab) eingedämmt, die SRC - Kinasehemmer (z.B. Dasatinib, Bosutinib, Saracatinib) verhindern die RANKL/RANK Signaltransduktion, und die Katepsin-K -Hemmer (z.B. Balicatib, Odanacatib) bzw. die Bisphosphonate, die die Osteoklast - Matrix -Verbindung hemmen, tragen ebenfalls zur Minderung dieser Osteoklastaktivität bei. Ausser diesen osteolytischen Knochenmetastasen können sich auch noch osteoplastische Metastasen bilden, die durch Endothelin -1 zur Proliferation der Osteoblasten und zur Bildung von alkalischer Phosphatase fähig sind; PDGF und das Plasminogen - Aktivator -System können auch eine Rolle spielen, die von der WNT -Signaltransduktion reguliert werden. Endothelin -1 kann von Mitteln wie Atrasentan oder Zibosentran gehemmt werden.

VI./2.4.9.: Metastasengene

Bei Tumorpatienten sind nach der chirurgischen Entfernung des Primärtumors nurnoch eventuelle Metastasen im Körper vorhanden, die durch die aus dem Primärtumor gewonnenen Informationen systemisch behandelt werden können. Gesetz dem Fall, dass eine systemische medikamentöse Behandlung begonnen wird, solange der Primärtumor noch nicht entfernt worden ist, können trotzdem schon Metastasen vorhanden sein, die so dann mit behandelt werden (z.B. nach einer Tumorbiopsie angewandte neoadjuvante Therapie (vor einer OP zur Verkleinerung des Tumors angewandte Behandlung), oder eine definitive Chemotherapie eines Lungenkarzinoms, bei dem sich herausgestellt hat, dass es sich um einen kleinzelligen Tumor handelt). Eben deshalb ist es für die klinische Onkologie dermassen wichtig herauszukriegen, ob die aus dem Primärtumor gewonnenen Angaben auch auf die Metastasen bezogen werden können.

Noch nicht eindeutig geklärt ist heute die Frage,

• (i) ob schon am Beginn der Ausbildung eines Primärtumors solche Tumorzellklone vorhanden sind, die zur Metastasierung fähig sind, oder

• (ii) ob sich solche Zellen erst durch einen später verändernden Klon bilden.

Die Frage ist also, ob sich das Expressionsprofil des Primärtumors von dem der Metastase unterscheidet, und aufgrund welcher Umstände sich der metastatische Phänotyp ausbildet. Und falls sich das Profil unterscheidet, muss man untersuchen, welches die genauen Unterschiede sind, die funktionell wirklich wichtig sind. Betrachtet man das bisherige Wissen über die Tumorprogression, ist es sehr unwahrscheinlich, dass es sich bei der Metastasierung um einen Vorgang handelt, der nur von einem oder zwei Genen reguliert wird.

Trotzdem sind in den letzten Jahrzehnten viele solcher Gene identifiziert worden, die als Metastase Gene oder Metastase -Supressor Gene angesehen werden können. Die genauere Untersuchung dieser Gene hat sehr unterschiedliche Ergebnisse ergeben, da diese Gene in einigen bestimmten Tumoren wirklich als ausschlaggebend für die Metastasierungsfähigkeit sind, in anderen Tumoren wiederum keine solche Rolle spielen, oder sogar eine gegenteilige Wirkung haben. Als Beispiel hierfür werden jetzt einige Genprodukte aufgezählt, die schon seit langem erforscht werden, ihre diagnostischen und therapeutischen Reaktionen aber immernoch nicht ganz eindeutig geklärt sind:

• - das CD44 Adhäsionsmolekül (vor allem die, die ein V6 oder V3 Exon enthalten);

• - die Transkriptionsfaktoren, die die epithelial - mesenchymale Transformation (EMT) regulieren (TWIST, SNAIL, SLOUGH);

• - NEDD9, das die Aktivität der FAK - Kinase reguliert;

• - Transkriptionsfaktoren, die die Zellmotilität regulieren (WAVE3, beta-Katenin und FOXF1).

Es scheint zunächst unwahrscheinlich, aber die Familie der heute bekannten Metastasen - Supressor Gene ist um einiges grösser, als die der Metastasengene. Dazu gehören:

• - NM23 (das die NDP-Kinase - das zuerst identifizierte Tumorsupressorgen - kodiert);

• - Gene, die beim Umbau des Chromatins eine Rolle spielen (der BMRS1 Transkriptionsfaktor, bzw. das Gen des CRSP3);

• - Faktoren, die die Signaltransduktion regulieren (die meisten bekannten Tumorsupressorgene gehören hier dazu; z.B. das KISS-1 (das das Metastin Protein kodiert), das GPR54 (Rezeptor des Metastin Proteins, ein G-gebundener Rezeptor), das Rh0-GD12, das Rh0-MKK4, das PEBP1 (RKIP - hemmt NF kappaB und den RAS-MEK-ERK Weg), das SSECK;

• - das CTGF (das die Halbwertszeit der Matrixproteine, also die Integrinbindungskapazität reguliert);

• - das DRIP130 (ein Transkriptions -Koaktivator);

• - das E-Cadherin, ein CD82 - Rezeptor (KIA1 - hemmt die Migration und die Invasion) (Zellmembran Rezeptoren);

• - die Familie der TIMP (MMP- Hemmer) und RECK, das Letztere reguliert.

Aus der Sicht der Metastasenbildung kann man zwei grosse Gruppen der Gene bzw. Genfehler einteilen:

• - die Familie der Initiatorgene, die die Bildung von Metastasen so unterstützen, dass sie die Tumorzellen zur Bildung eines Zellklons veranlassen, der in weiter entfernte Organe gelangen kann. Die zweite Gruppe ist die der

• - sog. Metastasen - Erhalter Gene, die dafür verantwortlich sind, dass die Metastasen sich im fremden Gewebe halten und vermehren können.

Die Metastasen - Initiator Gene sind die Gene, die auch im Primärtumor expressiert werden, und deren Genfehler massgeblich für die Prognose eines Tumors sind (13B).

Die Metastasen - Erhalter Gene werden im Primärtumor nicht immer mit expressiert, sondern erscheinen oft nur in den Metastasen (14A), sind aber auf jeden Fall wichtig für eine gezielte Therapie. Die Tatsache aber, dass die Bestimmung dieser Genfamilien praktisch sehr nützlich ist, sieht man am Erfolg des prognostischen Gentestes OncotypeDX, der bei Brustkarzinomen benutzt wird. Die Liste dieser Gene wird aber sicherlich noch oft verändert werden, nicht zuletzt deshalb, weil wir schon heute die sog. Mikro-RNS Fraktionen kennen, die das Verhalten eines Tumors und seiner Metastasen massgeblich beeinflussten (Metastomire), ihre genaue Rolle aber noch längst nicht in jedem Detail erforscht ist.

VI./2.4.10.: Metastatische Gehirntumore

Die meisten metastatischen Tumore stammen von Lungentumoren (1A-C. Makrofoto), aus Brusttumoren, aus einem Melanoma malignum (2A-C. Makrofoto), aus Kolontumoren (19P-3. Makrofoto), und in letzter Zeit kommen immer mehr Metastasen aus Nierentumoren vor (19P-4. Makrofoto); ca. 10-12% der der Metastasen sind unbekannten Ursprunges. In den Meningen sind Infiltrationen von Leukämien oder Lymphomen relativ häufig, und eine diffuse Ausbreitung von Karzinomen führt zu einer Meningeosis carcinomatosa.

1 A-C Makrofoto: Zerebrale (A.) und zerebellare (B.) Metastase eines Lungenkarzinoms. Die Metastasen sind rund, scharf begrenzt, und geben wegen ihrer gekörnten Schnittfläche schon makroskopisch einen Hinweis auf den Ausgangstumor. C. Metastase aus einem Adenokarzinom der Lunge; hier ist die Schnittfläche eher schleimig, und zentral ist eine umschriebene Tumornekrose zu sehen (Peter Molnár, Pathologisches Institut des OEC, Universität Debrecen).

2A-C Makrofoto: Gehirnmetastasen eines malignen Melanoms. Die blau- schwarze Färbung der subcortical (A.) und im Gehirnstamm (B.) befindlichen Metastasen hat diagnostischen Wert. Manchmal wird diese Pigmentation von Blutungen verdeckt (C.), und ist in diesem Falle nur sehr schwer von einer Gehirnblutung zu unterscheiden (Peter Molnár, Pathologisches Institut des OEC, Universität Debrecen).

Wegen den Gefässen der Blut - Hirn - Schranke ergibt sich im Gehirn eine speziell Situation, da diese ja in einer besonderen Beziehung zu Astrozyten und anderen Gliazellen stehen; eben deshalb lässt sich hieraus die Schlussfolgerung ziehen, dass nur solche Zellen durch diese Gefässe austreten können, die eine erhöhte alphaV beta 3- Integrin Expression zeigen. Sicher allerdings ist, dass nur die Tumorzellklone eines Brustkarzinoms ins Gehirn metastasieren können, die die MMP1 -Protease, das Epiregulin (ein EGFR - Ligand), COX2 und Angiopoetin-L4, sowie HB-EGF (ein weiterer EGFR -Ligand) und die Sialil -Transferase expressieren.

Eine ungewöhnlichere Lokalisation für Metastasen ist der kaudaler gelegene Teil des ZNS: einige Prostatakarzinome geben selten Metastasen ins Rückenmark (5.Makrofoto).