II./4  Mendeli öröklődés menetek, a családfa rajzolás alapjai, az öröklődés mód megállapítása a családfa alapján.

Minden autoszómán (testi kromoszómán) lévőgénből két példány található az emberi genomban. Nemi kromoszómák esetén férfiakban az X és Y kromoszóma génjei csak egyszeresen vannak jelen. Amennyiben egy adott kromoszómapár azonos génjeinek (allél) nukleotid szekvenciája eltér egy meghatározott ponton, úgy heterozigóta, ha megegyezik, úgy homozigóta genotípusról beszélünk.

II./4.1. Családfa rajzolás és az alkalmazandó szimbólumok

A családfa-készítés segítséget nyújt abban, hogy képet kapunk a vizsgált betegség öröklődés módjáról, a tünetek súlyosságáról és változékonyságáról. Pusztán a családfa alapján nem mindig lehet megállapítani, hogy  milyen öröklésmenetet követ egy adott genetikai betegség,de több generációra visszavezetve lehet követni, milyen neműek és milyen súlyosságban voltak érintettek a betegként megjelölt egyének, horizontális vagy vertikális-e a halmozódás, és lehet következtetni a transzmisszió módjára.

A helyes családfa rajzolásánál kötelező bizonyos szabályok betartása, mely biztosítja a többi szakember számára is egyszerű és egyértelmű megértést.

• - az azonos generációkba tartozó személyeket egy sorban kell feltüntetni, a generációk fentről lefelé, a személyek balról jobbra kerülnek számozásra

• - legalább három generációt érdemes ábrázolni

• - a megfelelő nemzetközi jelöléseket kell használni, a vizsgált személyt – probandot – a családfán nyíllal kell jelölni.

• - lehetőség szerint a proband anyai és apai ágát is részletesen fel kell térképezni

• - számos betegséget változatos tünet együttessel járhat, ezért minden esetben célirányosan ki kell kérdezni a tanácsadáson résztvevőket, vagy be kell vonni idősebb rokont, aki ismeri a család történetét, tudomása van esetleg vérrokoni kapcsolatról a párkapcsolatban élők között (gyakran maguknak az érintetteknek nincs erről tudomása).

1. ábra: A családfa rajzolásához használt szimbólumok és jelölések.

II./4.2. Mendeli öröklés menetek

II./4.2.1. Autoszomális domináns öröklődés

Autoszomális dominánsan öröklődő betegség esetében a betegség egy kóros allél jelenlétében, heterozigóta állapotban is kialakul. A hibás gén valamelyik testi kromoszómán helyezkedik el. A beteg szülő 50%-os valószínűséggel örökíti tovább a betegséget gyermekeinek. Amennyiben mindkét szülő egészséges, úgy valószínüleg az érintett egyénben új mutációként alakul ki a betegség.

2. ábra: Autoszomális dominánsan öröklődő betegségben a beteg szülő 50%-os valószínűséggel örökíti tovább a betegséget gyermekeinek. Narancssárgával jelöljük a mutáns allélt.

Az autoszómális domináns öröklésmenetet jellemzi, hogy:

• - Férfiak és nők egyforma arányban érintettek,

• - Férfiak és nők egyforma valószínűséggel örökítik tovább a betegséget,

• - A betegség homo- és heterozigóta formában is kialakulhat, a homozigóta jellemzően súlyosabb (pl. achondroplasia homozigóta mutáns formája), 

• - Vertikális mintázatú családfa, azaz jellemzően minden generációban megjelenik a betegség,

• - Ha a gyermekben jelen van a hibás allél, úgy a szülők egyikében is ott kell lenni (nem tárgyalva itt az új mutáció lehetőségét),

• - Ha egyik szülőben sincs jelen a hibás allél, úgy egy következő gyermekben az ismétlődési kockázat nem nagyobb az átlagnál, kivéve az ivarsejti mozaikosság ritka eseteit

• - A beteg ( érintett) egyén 50% eséllyel örökíti tovább a hibás allélt, 

• - Egy családon belül a betegség még az azonos mutációt hordozó egyének között is különböző lehet, ezt nevezzük változó expresszivitásnak,

• - Változó penetrancia jellemezheti (penetranciának nevezzük azt az arányt, amely megmutatja azt a fenotípust, amelyért szóban fogó gén felel.) Pl. 90% penetrancia azt jelenti, hogy adott gén mutációja 100 betegből 90-ben okoz tünetet, 10-ben nem. 

• - Példa: Huntington-kór, autoszomális domináns polycystás vesebetegség, neurofibromatosis 1, familiáris hypercholesterinaemia, osteogenesis imperfecta stb.

3. ábra: Egy tipikus autoszómális domináns család családfája

Nem teljes dominancia

A domináns génre nézve heterozigóta egyén enyhébb klinikai tünetekkel bír, mint a homozigóta allélt hordozó esetek. Ezt szokták még inkomplett dominanciának, vagy intermedier öröklésmenetnek is nevezni. Polygénes állapotokban gyakoribb.

Kodominancia

Egy adott lókuszon több domináns gén egyforma erősségű előfordulása. Kodomináns öröklődés esetében a családfa az autoszómális dominánsra emlékeztet, de minkét allélt meg kell jelölni. A kodomináns öröklődésű allélok nagy részének populációs előfordulása magas, így genetikailag polimorfizmusnak tekinthetők.

Kodomináns öröklést mutat a ABO vércsoport- és a HLA rendszer, szérumfehérjék közül a haptoglobin, a savi foszfatáz és adenilát-kináz vörösvérsejt enzimek. Klinikai példaként az alfa1 antitripszin deficiencia hátterében álló Serpina1 gén alléleinek öröklése emlitendő. A HLA lókuszok alléljei egyes gyakori, multifaktoriális kórképeknél a betegség előfordulásával asszociációt mutatnak.

II./4.2.2. Autoszomális recessziv öröklődés

Recesszív öröklésmenet esetén egy gén mindkét alléljának mutációja szükséges a kóros fenotípus (vagy jelleg) megjelenéséhez. Amennyiben csak egy hibás allél van jelen, úgy betegség nem alakul ki, de megmarad a továbbörökítés lehetősége. Ha egy gyermeket vállalni kívánó pár egyik tagjánál ismert egy recesszív betegség hibás alléljának heterozigóta hordozósága, úgy a párja genetikai eredményének ismeretének hiányában, az alábbi módon lehet megbecsülni a kockázatot: a betegség kialakulásának kockázata mindkét szülő hordozósága esetén (1/4) szorozva az adott populációra jellemző allélfrekvenciával. A számításokat szoros földrajzi közelség, belterjesség módosíthatja.Ennek alapján az autoszomális recesszíven öröklődő betegségben a hordozó szülőknek 25%-os valószínűséggel születik beteg gyermekük, míg 50%-ban hordozókká válnak. Az egyik leggyakoribb autoszómális recessziv betegség spinalis muscularis atrophia

Bizonyos esetekben összetett heterozigóta formában is kialakulhat recesszíven öröklődő betegség (pl. cisztás fibrózis), amelyben az adott génen belül (pl. CFTR) a két allél eltérő nukleotid pozícióban bizonyulnak hibásnak. Hibás gyakorlatnak tekinthető, ha egy gyakori mutáció egyik szülőben heterozigóta formában történő jelenléte esetén elvetjük a betegség átörökíthetőségének lehetőségét a másik szülő részletes genetikai vizsgálata hiányában. Amennyiben a másik szülő nem hordoz mutációt a kérdéses allélon, úgy a de novo mutációk miatt sem lehet a betegség előfordulását 100%-osan kizárni.

4. ábra: Autoszomális recesszíven öröklődő betegségben a hordozó szülőknek 25%-os valószínűséggel születik beteg gyermekük, míg 50%-ban hordozókká válnak. Narancssárgával jelöljük a mutáns allélt.

Az autoszómális recesszív öröklésmenetet jellemzi, hogy:

• - Recesszív öröklődés esetén egy vagy több testvér is érintett lehet, de a megelőző generációkban nem feltétlenül van jelen a betegség,

• - A szülők rendszerint egészségesek,

• - Férfiak és nők egyforma arányban érintettek,

• - Horizontális halmozódás a családfán , a betegség több generációt is átugorhat, akár sporadikus megjelenés is lehet,

• - Szülői hordozás esetén az utódban 25%  a betegség kialakulásának esélye, 50%-ban hordozók lesznek az utódok,

• - Rokonházasságok esetén nagyobb valószínűséggel fordulhat elő, ilyenkor jellemzően homozigóta Ls nem összetett heterozigóta genotípussal
  

• - Példa: Cysticus fibrosis, sarlósejtes anaemia, Pompe-kór,

5. ábra: Egy tipikus autoszómális recesszív család családfája

II./4.2.3. X-hez kötött öröklődés

X-hez kötött öröklődés esetén a hordozó anyák 50%-os eséllyel örökítik tovább a hibás allélt utódaikra (fiaik 50% eséllyel betegek, lányaik 50% eséllyel hordozók lesznek), míg a beteg apák lányaikra mindig, fiaikra sosem örökítik át a kóros X kromoszómát. (Apától kapni X kromoszómán lévő mutációt rendkívül ritka, de akad rá példa.) 

6. ábra:X nemi kromoszóma esetében, attól függően, hogy anyai vagy apai X kromoszómán öröklődik a betegség, a nők 50%-os valószínűséggel örökíti tovább a betegséget gyermekeikre nemtől függetlenül, míg apáról fiúra nem adható tovább, a lányok pedig minden esetben örökölni fogják a kérdéses allélt, de csak hordozók lesznek. Narancssárgával jelöljük a mutáns allélt.

II./4.2.3.1 X-hez kötött domináns öröklődés

Az X-hez kötött domináns öröklésmenetet jellemzi, hogy:

• - Jellemzően vertikális halmozódást mutató családfa feltűnően több élő lánygyerekkel,mint fiúval ( a fiúknál ugyanis, nem lévén másik X kromoszómájuk, a betegség általában sokkal súlyosabb, mint lányokban nem ritka a már in utero halálozás ( pl. Rett szindróma),

• - A hibás allélt hordozó nők és férfiak jellemzően minden esetben érintettek,de eltérő mértékben tünettannal

• - A beteg egyik szülője szintén beteg,

• - Nők nagyobb arányban érintettek, mint a férfiak,

• - Apáról fiúra történő átörökítés nem figyelhető meg,

• - Érintett apák lányai mindig érintettek lesznek,

• - A betegség heterozigóta nőkben általában kevésbé súlyos tünetekkel jár,

• - Példa: X-hez kötött hypophosphataemia, Rett-szindróma, D-vitamin rezisztens rachitis, pszeudohypoparathyrreosis, CMTX1 (Charcot–Marie–Tooth X).

7. ábra: Egy tipikus X-hez kötött domináns öröklődő család családfája

II./4.2.3.2 X-hez kötött recesszív öröklődés

Az X-hez kötött recesszív öröklésmenetet jellemzi, hogy:

• - Csaknem kizárólag hemizigóta férfiak érintettek (kivételes esetben nők is, ha a normál X kromoszóma inaktiválódik),

• - Klinikailag jellemzően egészséges, de genetikailag hordozó nők örökítik tovább fiaiknak,

• - Apáról fiúra történő átörökítés nem figyelhető meg,

• - Érintett apák lányai mindig hordozók,

• - Anyák 50%-os valószínűséggel örökítik tovább a hibás allélt nemtől függetlenül, lányaik 50% eséllyel egészséges hordozók,fiaik %0% eséllyel betegek lesznek

• - Ugyanazon családon belül férfiakban állandó, nőkben változó az expresszivitás, a hordozó nők is kimutathatnak enyhe tüneteket ( pl. fragilis-X hordozó nőkben tremor és ataxia és/vagy alacsony-normál, de nem szubnormális IQ előfordulhat)

• - Példa: Duchenne és Becker muscularis dystrophia, hemophilia A, fragilis X szindróma, Hunter kór (MPS II).

8. ábra: Egy tipikus X-hez kötött domináns öröklődő család családfája

II./4.2.4. Y-hoz kötött öröklődés

Az Y kromoszómához kötött öröklődés ritka, és csak néhány betegséggel kapcsolatban azonosították, mint például azospermia, infertilitás vagy retinitis pigmentosa. Csak férfiak lehetnek érintettek, és apáról fiúra történhet a betegség átörökítése (2.10. ábra).

9. ábra: Y-hoz kötött öröklődés. Narancssárgával jelöljük a mutáns allélt.

Az Y-hez kötött recesszív öröklésmenetet jellemzi, hogy:

• - Csak férfiak érintettek,

• - Apáról fiúra történő egyedüli átörökítés,

• - Y-hoz kötött infertilitás, retinitis pigmentosa, gonadalis dysgenesia.

10. ábra: Egy tipikus Y-hez kötött öröklődésű betegségben szenvedő család családfája