VIII./2. fejezet: Mikor érdemes diagnosztikus exomszekvenálást kérnie a klinikusnak?

Klinikai döntési helyzetek, amelyekben jelenleg a teljes exom szekvenálás jelenti a legjobb választást:

1. 1) Összetett fenotípus és/vagy ismeretlen genetikai háttér:  Ha a megfigyelt klinikai kép, a tünetek és laboratóriumi, elektrofiziológiai vagy képalkotó eltéréseinek összessége (vagyis fenotípusa) nem feleltethető meg egy ismert öröklődő kórképnek sem. Jóllehet az egyéb okkal nem magyarázható fenotípusjegyek, vagy éppen rendellenességek társulása és/vagy a család kórtörténeti adatai meggyőzően utalnak a genetikai meghatározottságra, a klinikum nem vezethető vissza egyetlen vagy néhány konkrét génre, amelyre célzottan genetikai vizsgálatot lehetne kérni.

2. 2) Heterogén genetikai etiológia: Ha az egyes szervek érintettségét számos gén hibája okozhatja, klinikailag csak a betegségcsoportba sorolás lehetséges (pl. familiáris cardiomyopathia, metabolikus myopathia, autoszómális recesszív módon öröklődő leukodystrophiák). A proband fenotípusa alapján számos gén meghibásodásának lehetősége merülhet fel, amelyeket azonban egy ún. panel (több gént tartalmazó újgenerációs szekvenálás; ún. multigén-panel) sem fed le megfelelően (a WES elvégzésének terhe és időbeli átfutása már összemérhető 2-3 panelvizsgálattal).

3. 3) A célzott genetikai vizsgálatok sorozatos sikertelensége: Ha a hagyományos célzott génszekvenálások (esetleg génátrendeződések, repeat-expanziók és akár panelvizsgálatok) több diagnosztikus célú próbálkozás ellenére nem jártak sikerrel, ugyanakkor valószínűsíthető, hogy már ismert, de nagyon ritka, esetleg új fenotípus-genotípus korreláció vagy új eddig humán betegséggel nem asszociált gén lehet felelős a kórkép kialakulásáért. 

Fontos kiemelni, hogy ma még egyetlen esetben sem javasolt a WES első módszerként történő választása. Rendszerint a proband klinikai jegyei és családi kórtörténete alapján valószínűsített betegségek génjeit ill. kromoszómaszakaszait vizsgáljuk előbb.   Ugyanakkor alternatív magyarázat (pl. környezeti hatás) nem bizonyítható és magas penetranciájú mendeli öröklésmenet valószínű, azonban a szóba jövő gének körét egyszerűen nem lehetséges leszűkíteni az okozott fenotípusra. 

1. táblázat

A jelen klinikai gyakorlatban a WES hatékony alkalmazására néhány példa:

1. a. felnőttkori indulású kisagyi ataxiák, amelyek esetében a trinukleotid expanziókkal járó szindrómák kizárásra kerültek, majd az elvégzett gyakori asszociált géneket lefedő panelvizsgálat nem detektált releváns eltérést.

2. b. mentális retardáció, ha a kromoszómák számbeli és szerkezeti eltéréseit követően a Fragilis X szindróma, illetve a genomi átrendeződéseket felmérő aCGH negatív eredménnyel zárultak.

3. c. fejlődési elmaradás társulása hypotoniával, autizmussal, komplex fejlődési rendellenességekkel, dysmorphiákkal, de a részletes anamnézis, fenotipizálás, biokémiai markerek, anyagcsere-, endokrin-, toxikológiai laboratóriumi vizsgálatok nem orientálják a klinikust, esetleg ellentmondóak, inkonklúzívak, nagyobb csoportdiagnózisra vezetnek csak. Elvégzésre kerültek és negatívak a jelentősen alacsonyabb költségen és/vagy éppen egyszerűen elérhető kivitelezhető genetikai vizsgálatok, mint a karíotipizálás, FISH-panelek (fluorescent in-situ hybridisation), aCGH (microarray-based comparative genomic hybridisation), esetleg átfogó panelvizsgálat.

Csoportdiagnózisok, mint pl. cardiomyopathiák, leukodystrophiák, retinopathiák, izomdystrophiák stb. esetében elvégzett panelvizsgálatok nem vezettek eredményre és akár ismeretlen gén érintettsége is felmerülhet.