VIII./3. fejezet: Feladatok a teljes exom szekvenálás klinikai diagnosztikai alkalmazása előtt

A genetikai diagnózis felállításának érdekében végzett átfogó genomi vizsgálatok esetén a tesztet megelőző tanácsadásnak (pre-test counselling) különösen nagy jelentősége van. A tanácsadást klinikai genetikus vagy vele kapcsolatban álló genetikai tanácsadó személy végzi.A folyamat fontos része a tájékozott beleegyezési eljárás, amihez az átfogó genomi tesztelés (WES vagy WGS) megkezdését megelőzően a résztvevőknek tájékoztatást kell kapniuk a teszt átlagos találati arányáról, lehetséges kimeneteleiről, a másodlagos vagy incidentális találatok lehetőségéről, valamint riportálható eredmények köréről. 

Orvosnak és betegnek közösen kell átgondolnia, hogy mi is a vizsgálat célja:

• - a vizsgálatot az egyén betegségének jobb megértése érdekében végezzük, és

• - bár a vizsgálatot a kóroki örökletes eltérés azonosításának reményében végezzük el, még a kifogástalanul végrehajtott mérés és elemzés során is előfordul, hogy a végeredmény inkonklúzív lesz, nem sikerül az örökletes komponens lokalizálása, sőt a genetikai érintettséget egyértelműen még csak kizárni sem lehet.

• - előre tisztázni kell a vizsgált egyénnel, hogy még abban az esetben sem biztos, hogy befolyásolni lehet a betegségének lefolyását, ha sikerül a kóroki variánst azonosítanunk (ti. a ritka örökletes betegségek esetében oki terápia az állapotok elenyésző hányadában érhető csak el).

• - a betegek gyakran a célzott kezelés reményében vetik magukat alá a vizsgálatnak, sokszor azonban egy már kialakult szövetkárosodás, fejlődési elmaradás az egyén esetében nem fordítható vissza, a genetikai alap ismeretében alkalmazott kezeléssel legfeljebb a további állapotromlás lassítható le.

• - Optimális esetben az egyén diagnózishoz jut, indokolt esetben a családra kiterjesztett, célzott vizsgálatokkal, ún, kaszkád-tesztekkel a családtervezés hatékonyan támogatható

• - sok esetben az eredmények olyan ismeretlen jelentőségű variánsokat vagy akár új betegség-géneket tartalmaznak, amelyek további kutatások tárgyát képezhetik, de aktuálisan nem vezetnek diagnózishoz.

• - A genomi vizsgálatoknak tulajdonított túlzott elvárások elkerülésére tisztázni kell: a vizsgálati eredmény maga is gyakran bizonytalan. A tényezők között a méréstechnikai bizonytalanság még a legegyszerűbb eset, hiszen bázisról bázisra képet kapunk a szekvencia minőségéről, az elégtelenül lefedett régiókról, amelyek korlátozzák a tesztelés erejét. Jóval nehezebb kérdés az ismeretlen jelentőségű ritka variánsok felfedezése esetén a megfelelő tanács, a következő lépés megtervezése. A lehetséges eredményekre vonatkozóan tartsuk szem előtt, hogy még ha látni is fogunk egy technikailag kifogástalan, ritka, missense variánst egy gén kódoló szakaszában, amelyet kapcsolatba hoztak a megfigyelhető kórképhez hasonló rendellenességgel, a legtöbb esetben maga a pozíció mégis „ismeretlen jelentőségű” címkével szerepel az adatbázisokban, várható összefüggését betegséggel, fenotípusra gyakorolt hatását pedig lehet, hogy csak évtizedek múlva fogjuk megérteni (potenciális reklasszifikáció).

A betegnek a teszt elindítását megelőzően nyilatkoznia kell arról, szeretne-e információt kapni a kérdéses kórképhez nem kapcsolódó másodlagos és incidentális találatokról, amiket az átfogó vizsgálat mellékleleteként kaphatunk. Ezek spektruma is meglehetősen széles lehet: a klinikai beavatkozás lehetőségét is adott esetben megalapozó (ún. clinically actionable) nagy penetranciájú mutációktól jól ismert betegséggénekben, a recesszív öröklésmenetet mutató mutációk hordozóállapotán át, egészen a farmakogenomikai biomarkerekig. Az American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) kezdeményezésére összeállításra került az a 24 örökletes állapot, amelyet okozó 56 gén mutációit kötelesek beleírni a laborok a leletbe, mert a proband számára potenciálisan hasznos lehet ezek feltárása a vizsgálati indikációtól függetlenül.

Még ha a laborvizsgálat gyorsan el is készül, az elemzés, az eredmények értékelése gyakran hónapokig tarthat, multidiszciplináris csapatmunkát igényel. Előfordulhat, hogy több családtag bevonására, ritkán lehetőség van funkcionális mérésekre, amihez invazív biológiai minta levételére lehet szükség. A szabályozási és finanszírozási környezet számára is újdonságot jelent ezeknek a vizsgálatoknak a kezelése, hazánkban többnyire egyedi, méltányosságon alapuló vagy kutatási program keretében készülhetnek el. (1. ábra) 

1.ábra A genomi adatokat előállító vizsgálatok folyamatának áttekintése