Központi idegrendszeri betegségek

VI./2.3.: A daganatos rosszindulatúság kérdései

VI./2.3.1.: Fogalom-meghatározás

Rosszindulatúak azok a daganatok, amelyek biológiai viselkedésük révén – önmagukban, hatásos kezelés hiányában – belátható időn belül, közvetlenül vagy közvetve a beteg halálához vezetnek.

VI./2.3.2.: Malignitás, progressio, propagatio

Ez a – jobb híján – több szempontból is kissé pontatlan definíció magyarázza, hogy a malignus csoportba tartozó tumorok igen eltérő tulajdonságokkal rendelkeznek. Általános daganattani értelemben a malignitáshoz szorosan kapcsolódik az áttétképzés jelensége, olyannyira, hogy utóbbi a rosszindulatúság legbiztosabb jelének számít, és fordítva: az onkológiai értelmű metastatisatio conditio sine qua non-ja – azon feltétele, amely nélkül a fogalom elképzelhetetlen – éppen a malignitás.

(A metastatisatio iménti említésekor annak onkológiai értelmezését azért hangsúlyozzuk, mert e szót használja a gyulladások patológiája is, midőn metastaticus abscessusokról beszél, de ez merőben más természetű folyamat, kapcsolata a daganattani áttétképzésekkel elsősorban és csupán formai, amennyiben egy kiindulási gyulladásos gócból leszakadó septicus embolusok a véráram útján máshova kerülnek, és e távoli helyeken új tályoggócokat hoznak létre.) Ám ezt az onkológia egyik sarokköveként ismert összefüggést sem lehet minden esetben és gépiesen alkalmazni. Az elsődleges agydaganatok pl. jellemzően sosem adnak extracranialis áttéteket, rosszindulatúságukhoz mégsem fér kétség: malignus potenciáljuk agresszív kiújulási hajlamukban rejlik.

Eltérő lehet az a „belátható idő” is, ami alatt a tumor halált okoz. Azok a daganatok, amelyek viszonylag rövid időn belül (első felfedezésüket követő néhány hónapon, egy-két éven belül) végzetesek, többnyire kiéretlenek, vagy a kiérettség alacsony fokán állnak (gradus beosztásuk magas [a szövettől függően Gr. III. vagy Gr. IV.]) A biológiailag agresszív viselkedés és a differenciáció foka fordított arányban állnak, a differenciálatlan tumorok jobbára gyorsan nőnek és a szervezetben hamar szétterjednek (propagatio). (A tumorprogressio [a kiérés fokozatos elvesztése] és a propagatio [daganatos terjedés] tehát nem ugyanaz!) A kiérettség magasabb fokait elérő tumorokra általában a lassabb progressio és propagatio jellemző.

Nem ritka, hogy az ilyen tumorok csak hosszú évek múltán válnak fatálissá. Ezt az ún. klonális szelekció jelensége magyarázza, ugyanis ilyenkor a genetikai károsodások akkumulációja hosszabb idő alatt zajlik, de végül egy kiéretlen, de legtöbbször áttét létrehozására képes klón agresszív módon eluralkodik. A kiérettség (differenciáció) foka egyenesen arányos azzal, amilyen mértékben a tumorsejtek emlékeztetnek arra, milyen jellegzetességei, funkciói voltak annak a szövetnek, amelyikből eredtek. Ha a hasonlóság jelentős, akkor kiérett vagy jól differenciált daganatról szólunk, és amint egy daganat mindinkább „elszakad” anyaszövetének jellemzőitől, úgy beszélünk egyre kiéretlenebb (differenciálatlanabb) daganatról. Mindennek hátterében a sejtek sajátságainak megjelenéséért felelős genetikai állomány károsodásának mértéke, ellenkező esetben viszonylagos megőrzése áll. Ennek a sornak a végén a jellegzetességek teljes elvesztése, a szöveti anaplasia áll.

VI./2.3.3.: Malignitás és a gazdaszervezet halála

Változatos az is, ahogyan a tumorok végül a gazdaszervezet pusztulását okozzák:

• - némely tumorok az elsődleges daganatgóc közvetlen térfoglalása révén halálosak 

• - végzetes lehet a tumor jelenlétének valamely nem tumoros szövődménye is, pl.

  • - centrális tüdőrák >> hörgőszűkület >> a mögöttes terület légtelensége, felülfertőződése, tüdőgyulladása;

  • - lymphomás gátorüregi (mediastinalis) nyirokcsomó-megnagyobbodás >> v. cava superior syndroma;

  • - nyelőcsőrák >> tumoros nyelőcsőszűkület (strictura oesophagi propter tumorem) >> alultápláltságból eredő általános testi leromlás (inanitio),

  • - nyelőcsőrák >> tumoros nyelőcső-légcső sipoly (fistula oesophago-trachealis) >> beleheléses tüdőlob (aspiratiós pneumonia),

  • - nyelőcsőrák >> tumoros nyelőcső-függőér sipoly (fistula aorto-oesophagealis) >> elvérzés (exsanguinatio);

• - a daganat anyagcsere (bioaktív) termékei ún. paraneoplasticus syndromát okozhatnak (pl. egyes rhabdomyosarcomák paraneoplasticus insulin-természetű hormontermelése >> hypoglycaemiás coma);
  

• - kiterjedt daganatbetegségben (nagy primer tumor, többszörös, generalizált áttétek) a szervezetet megterhelő tumortömeg a daganatsejtek anyagcsere-bomlástermékei révén a szervezet végső leromlásához, daganatos senyvességhez (cachexia tumorosa) vezet.

VI./2.3.4.: A rosszindulatú daganatok jellemzői

Az elmúlt évtizedben azon fő jellegzetességeket, amelyek többé vagy kevésbé minden malignus daganatot jellemeznek, a következőkben határozták meg: (i) folyamatos, a proliferációt serkentő szignalizáció fennállása; (ii) a növekedést gátló hatások (tumor suppressio) elnyomása; (iii) az immun-mediált károsodás (destructio) elkerülése; (iv) a helyi és távoli terjedés képessége (invasio vs. metastatisatio); (v) a daganat mikrokörnyezetének és a daganatsejtek biofizikai sajátságainak meghatározó hatása a malignus sejtek túlélésére és terjedésére; (vi) korlátlan szaporodási képesség (ún. replikatív immortalitás); (vii) angiogenetikus képesség; (viii) a programozott sejthalál (apoptosis) elkerülése; (ix) a sejt energia-állapotának deregulációja (a normális szabályozás felfüggesztése).

VI./2.3.5.: A tumorterjedés egyes részfolyamatai

A sejtmozgékonyság (motilitás) és invázió jellegzetességeinek meghatározásában alapvető szerepe van az integrineknek (α6β4, αvβ3, αvβ5, α5β1) és a chemokin-receptoroknak (CXCR2, CXCR4). Az invasiv sajátságokkal rendelkező sejtek mozgása, migrációja alapvetően függ

1. (i) az „adhesio-deadhesio” (összetapadás-elszabadulás) dinamikájától, ami a fokális adhesio molekuláris jellegének és a tapadás (adhesio) erejének függvénye;

2. (ii) a sejt és alkotóinak – különösen a sejtmagnak – fluiditásától, a cytoskeleton átrendeződési képességétől, illetve a sejt egészének rigiditásától, merevségétől („cell-stiffness”);

3. (iii) a tumorsejt és környezete (matrix) közötti kölcsönhatásoktól (emésztés, lebontás, átrendeződés/remodelling);

4. (iv) a protrusio (kiboltosulás) és a contractilitas (összehúzódás) irányába ható erők képződésétől („force generation”).

Ezeknek a sajátságoknak egyensúly-eltolódása olyan alapvető sejtbiológiai és morphologiai változásokkal jár, mint amelyeket ma EMT (epithelialis-mesenchymalis transitio; avagy: MET, mesenchymalis-epithelialis transzformáció) néven foglalunk össze. A mesenchymalis mozgásforma mellett a sejt és környezete kölcsönhatásaira (húzóerők – tractio – megjelenése/eltűnése) visszavezethető amőboid mozgás is alapvető szerepet kap az invázió és áttétképzés folyamatában. Jelenleg a kutatás egyik fókuszában az áll, hogy a daganatos sejt milyen módon szabályozza a fenti négy paraméter egyensúlyát. Hasonlóan fontos annak tisztázása, hogy a mikrokörnyezet milyen módon befolyásolja ezeket a folyamatokat. Az utóbbi kölcsönhatásban növekedési faktorok, cytokinek, chemokinek, a matrix-protein összetétel, a térbeli szerkezet, a matrix alkotók koncentrációja, a matrix mechanikai sajátságai (rigiditás, hidrosztatikus nyomás, stb.) mind-mind meghatározó szereppel bírnak.

Érthető, hogy a klasszikus metastaticus kaszkád modell szerint ezek a faktorok az áttétet létrehozó sejt elszabadulásában ugyanúgy lényegesek, mint a távoli területben (célszerv) létrejövő kolonizációban (kitapadás, extravasatio, mesenchymalis-epithelialis transzformáció – MET). A vér- és nyirokér-rendszerbeli terjedés kapcsán a daganatsejt-endothelium kapcsolat mellett az érújdonképzésben az endothelialis-mesenchymalis transzformáció (EnMT) jelentősége is egyre inkább nyilvánvaló.

A daganatsejt-matrix kölcsönhatás meghatározó elemei a matrix-metalloproteázok (MMPs), illetve azok az enzimek, amelyek a sejtek elszabadulását teszik lehetővé. A shedding (leválás, lelökődés, vedlés) szóból ez utóbbiakat újabban „sheddase” néven említik. Közülük jelenleg a secretase csoportba tartozó ADAM-10 és ADAM-17-ről tudjuk, hogy a NOTCH receptorokat, ephrineket és az E-cadherint hasítják, előidézik a mag translocatióját, valamint gén-expresszió indukciója révén előidézik a carcinoma sejtek invázióját.

A sejt-matrix adhesiós receptorok közül kiemelkedő jelentőséggel bírnak az integrinek és a hozzájuk kapcsolódó fokális adhéziós molekulák, mint amilyen a vinculin és a FAK (focal adhesion kinase). Az adhesio befolyásolásán túl az integrineknek szerepet tulajdonítanak két másik fontos folyamatban: (i) az összehúzó erők (contractile forces) generálásában és átvitelében (kinntről-be szabályozás: ligand dependent outside-in regulation); és (ii) az „inside-out” szabályozásban (integrin/növekedési faktor kölcsönhatások) nyilvánul meg. A kétirányú jelátvitel meghatározó az integrin receptorok stimulálásában és a cytoskeleton átalakításában (remodelling).

VI./2.3.6.: A malignitás fogalma különböző nézőpontokból

Fontos figyelembe venni, hogy a malignitás nem csupán egyféleképpen értelmezhető. Klinikailag rosszindulatú az a tumor, amelyik – sejtszintű és szöveti differenciáltságától függetlenül – a gazdaszervezet halálát okozza. Jó példa erre a magasan differenciált (Gr. I.) meningeoma, amelyik a foramen magnum szélén növekedve, a nyúltvelőt összenyomva halált okoz.

Érthető tehát, hogy a klinikai progressio fogalma az esetek jelentős részében a tumor kiterjedésének növekedésére utal. A biológiai/patológiai progressio viszont az a folyamat, amely genetikai károsodások halmozódását foglalja magában (mutáció-akkumuláció > biológiai progressio), és egyúttal az eredetileg monoclonalis daganatban szubklónok megjelenését eredményezi. Ez a jelenség felfogható a darwini természetes szelekció bizarr, paradox formájának. Ebben az esetben a „legrátermettebb kiválogatódása” („survival of the fittest”), mint rendező vezérelv alapja a korábban felsorolt kilenc malignitási sajátság – daganat-típusokként eltérő idő alatti – „megszerzésének” folyamata.

A daganatok rosszindulatú viselkedésének számos kórszövettani és kórsejttani jelét ismerjük. A kórsejttani ismérvek közé tartoznak a sejtek és sejtmagjaik alak- és nagyságbeli változatossága (anisonucleosis), méretbeli növekedése (karyomegalia), a magok fokozott chromatintartalma (hyperchromasia), a sejttest fokozott basophiliája; a sejtmag-sejttest arány eltolódása a mag javára, emelkedett osztódási aktivitás atípusos osztódó alakokkal.

A kórszövettani jellegzetességek elsősorban a tumorszövet és környezete kölcsönhatását vizsgálják: mindenekelőtt a daganat beszűrődéses betörését (infiltratív jellegű invasivitás) a környezet szöveteibe, nyirok- és/vagy vérérbe törést ([lymph-/haem-] angioinvasio), idegmenti (perineuralis) és idegbeni terjedést. Ritkán azonban a környezeti infiltratio is csupán viszonylagos jele a malignitásnak (ld. a basalioma esetét!), az érbetörés, idegmenti terjedés azonban már eléggé megbízható jel, amennyiben biztonsággal megítélhető.