Gasztrointesztinális betegségek

I./2.3.: Májzsugor (cirrhosis hepatis)

I./2.3.1.: Fogalom-meghatározás

A májzsugor (cirrhosis hepatis) különböző kóroktanú májbetegségek olyan közös fejlődési stádiuma, amelyben a májsejtkárosodás (állományveszteség, necrosis) és -újdonképződés (regeneratio) ellentett irányú folyamatai egyszerre vannak jelen, és amelynek lényege a májállomány krónikus-diffus, irreversibilis, ún. állebenyes (pseudolobularis) átépülése. Az állebenyre, mint az átépülés egységére jellemző, hogy regenerativ és göbös (macro- és/vagy micronodularis), és kialakulásának szöveti jele a mind súlyosbodó (progresszív) és az állebenyt a környezetéből voltaképp kirekesztő, s ezzel egyszersmind alakját is meghatározó, körkörös (annularis) fibrosis.

I./2.3.2.: Morphologia

I./2.3.2.1.: Makroszkópia

Szabad szemmel elébb inkább megnagyobbodott, a késői fázisokban megkisebbedett, tömött, illetve esetenként kifejezetten kemény tapintatú, kisebb-nagyobb göböktől egyenetlenné vált kül- és metszfelszínű májat látunk. A vitalis állományrészeken színe sárgástól (zsíros degeneratio) a mélyzöldig (cholestasis), esetleg sötétbarnáig (pl. haemochromatosis) terjedhet, a hegesedett részek (fibrosis) szürkésfehérek.

I./2.3.2.2.: Mikroszkópia

Szövettani jellemzői a májállomány regeneratorikus göbei (állebenyek, pseudolobuli); a göbök körül körkörös, fibroticus sövények (annularis fibrosis); a fibrosison belül reaktív epeútproliferatio (1. mikrokép), illetve kereksejtes beszűrődés. A kóroktantól függően, topográfiailag a sövények lehetnek porto-portalis, porto-centralis, centro-centralis helyzetűek. A szöveti kép bár nem pathognomicus, némely finomszöveti eltérés mégis utalhat a lehetséges patogenezisre. Így pl. a hepatocyták súlyosfokú zsíros degeneratioja (2. mikrokép), vagy az ún. Mallory-testek (alkohol-hyalin) megjelenése jellemző alkoholos cirrhosisban; vírusmarker-pozitivitás virális-, nagy mennyiségű epepigment biliaris-, réztartalmú pigment Wilson-kór alapú, vastartalmú pigment pedig haemochromatosis talaján kifejlődött cirrhosisra, míg specifikus zárványtesteket bizonyos anyagcserezavarok okozta májzsugorban látunk.

1. mikrokép: (HE; 15x) Cirrhosis hepatis. A máj szokványos, lebenykés szerkezete helyett az állományt idült lobsejtekkel átjárt, epeútproliferatiót tartalmazó, kötőszövetes sövényekkel körülvett pseudolobulusok alkotják. (A Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének képanyagából – Szirtes Ildikó gyűjtése)

2. mikrokép: (HE; 200x) Degeneratio adiposa seu steatosis hepatis. Centrolobularis túlsúlyú, nagycseppes zsíros átalakulás hisztológiai képe. A szövettani feldolgozás során kioldódott zsír helyén „üres” vakoulumok láthatóak a májsejtek citoplazmájában. (A Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének képanyagából – Szirtes Ildikó gyűjtése)

A cirrhosis kialakulásában a kötőszöveti rostok és az extracellularis mátrix fontos szerepet játszanak. Az egészséges májban I. és III. típusú collagenrostok találhatók a portalis terekben és csekély mennyiségben a centralis vénák körül, illetve IV. típusú collagen a Disse-terekben.

A cirrhoticus májban

• - I. és III. típusú collagenrostok képződnek a májlebenykéken belül is (a májszerkezet átépülése keretében);

• - az extracellularis mátrixban megváltozik a heparán-szulfát/chondroitin-szulfát arány;

• - az Ito-sejtek elkezdenek collagenrostokat termelni (ún. intralobularis fibrosis), miáltal a sinusoidok fala fibroticusan megvastagszik (voltaképp helytelenül hívják ezt a folyamatot kapillarizálódásnak).

I./2.3.3.: Osztályozás

I./2.3.3.1.: Alaktan (morphologia) szerint

Apró göbös májzsugorról (micronodularis cirrhosis) van szó, ha a nodulusok mérete nem nagyobb 3 mm-nél, míg nagygöbös a cirrhosis (cirrhosis macronodularis), ha a nodulusok mérete a 3 mm-t meghaladja. Ha mind apró-, mind nagygöbök jelen vannak, úgy a cirrhosist kevert göbösnek nevezzük (cirrhosis macro- et micronodularis hepatis).

I./2.3.3.2.: Kóroktan (etiológia) szerint

1. A kialakulás oka szerint a cirrhosis lehet

2. alkoholos,

3. viralis,

4. epe eredetű (primer vagy szekunder),

5. toxicus, (v) postnecroticus,

6. autoimmun,

7. metabolicus (haemochromatosis, Wilson-kór, α-1-antitripszin-hiány alapú),

8. kriptogén (tisztázatlan eredetű).

I./2.3.4.: Cirrhosis-formák

I./2.3.4.1.: Alkoholos májcirrhosis

Európában és Észak-Amerikában a májcirrhosis leggyakoribb oka. Morphologiailag típusosan micronodularis cirrhosis (ún. Laennec-cirrhosis). Az alkohol májsejtekre kifejtett toxicus hatása és a táplálkozási zavar (a fehérje és a vitaminbevitel hiánya) együttesen okozzák.

I./2.3.4.2.: Vírusos májcirrhosis

A humán hepatotrop vírusokkal (HBV, HCV, HDV) történt fertőzés következményeképp jöhet létre az ebből kifejlődő krónikus hepatitis progressiojaként. Legtöbbször micronodularis, ritkán (pl. fulminans hepatitis miatti kiterjedt necrosisok következtében) macronodularis, illetve kevert göbös.

I./2.3.4.3.: Toxicus májcirrhosis

Általában környezeti tényezők, ipari vagy mezőgazdasági (szennyező, illetve károsító) anyagok okozzák: pl. permetező-, vagy oldószerek. Előfordulhat foglalkozási betegség részeként is. Egyéb jellemző etiológia az aflatoxin okozta ételmérgezés (az aflatoxingomba szennyezte gabona útján).

I./2.3.4.4.: Postnecroticus májcirrhosis

Ez a forma kiterjedt májállomány-necrosisokat követő regeneratio alapján jön létre. Vezető okai: étel-, típusosan gombamérgezés keretében (amatőr gombászók ellenőrizetlen gombaszedése nyomán), halothan-intoxicatio, fulminans vírushepatitis. A nagy területű állományelhalások széles és heges kötőszöveti sövényekkel elválasztott, tömeges regeneratoricus göbök képződését aktiválják, amely a szerv eredeti szerkezetének és külső megjelenésének durva deformációjához vezet (ún. krumpliszsák-máj).

I./2.3.4.5.: Biliaris májcirrhosis

A kis vagy nagy epeutak károsodása következtében jön létre következményes cholestasissal, ebből eredő májsejtkárosodással, később májszövet-elhalással, végül cirrhosissal. A máj színe ezért jellemzően mélyzöld.

Okság szerint megkülönböztetünk:

• 1) ‘primer’ és

• 2) ’szekunder’ biliaris cirrhosist.

  • - A primer biliaris cirrhosis (PBC) és a primer sklerotizáló cholangitis (PSC) az intrahepaticus epeutak autoimmun betegségei.

  • - A szekunder biliaris cirrhosis az extrahepaticus, nagy epeutak idült-progrediáló szűkületének következtében alakul ki, pl. intra- vagy extraluminaris daganatos térfoglalás, heges epeútstrictura, epeútkő-képződés, iatrogen (post-interventionalis) szűkület miatt. A szekunder cholestasis gyakran felszálló epeútgyulladással (ascendáló cholangitis) szövődik, mert a cholestasis ezen formája jellemzően hosszabb időn át, általában intermittálóan alakul ki, az elzáródás sokáig nem teljes, s ezért a nyombél baktériumainak módjuk van a már pangó epetartalomba felvándorolni (ascensus), s a tágult epeutak mentén multiplex microabscessusokat létrehozni.

I./2.3.4.5.1.: Primer biliaris májcirrhosis (PBC)

Meghatározás szerint a kis intrahepaticus (interlobularis) epeutak idült-progrediáló, hegesedéssel és szövetpusztulással járó, nem suppurativ cholangitiséről van szó. A PBC következtében a májállomány progresszív hegesedése és cirrhoticus átépülése alakul ki. A pathomechanismust illetően autoimmun eredet lehetőségét említik. A nemek között a 6:1 arányú női dominancia jellemző, gyakorta középkorú felnőttek betegsége. Vezető klinikai tünetek: bőrviszketés, későbbi fázisban hyperpigmentatio, xanthelasmák. Labordiagnosztikailag magas Se-alkalikus phosphatase- és Se-cholesterin-értékek, autoantitestek (mindenekelőtt antimitochondrialis antitestek – AMA), később hyperbilirubinemia tapasztalható.

A cirrhosis stádiumában a tünetek már olyanok, mint bármely egyéb kórfejlődésű cirrhosis esetén. A PBC-vel gyakran más autoimmun betegségek is társulhatnak: pl. Sjögren-syndroma, rheumatoid arthritis, glomerulonephritisek, skleroderma, cöliakia, Raynaud-kór. Szövetileg 4 stádium különíthető el.

• - Az I. stádiumban idült-destructiv, nem gennyesedő cholangitis, a kis interlobularis epeutak körül intenzív lymphocytás beszűrődés, gyakorta granulomaképződés látható. A májsejtekben nem ritkán réz-fehérje-komplexek alakulnak ki. Cholestasis ekkor még rendszerint nincs.

• - A II. és III. stádiumokban az epeutak egyre súlyosbodó proliferatioja és hegesedése zajlik cholestasissal.

• - A IV. stádiumban klasszikus cirrhosis van súlyos cholestasissal.

I./2.3.4.5.2.: Primer sclerotizáló cholangitis (PSC)

A középnagy- és nagy (intra- és extrahepaticus) epeutak gyulladásos, fibrotizáló és progrediáló stenosist okozó betegsége. Radiologiailag a kép jellegzetes: szabálytalanul szűkült és tágult epeútszakaszok váltakoznak. Autoimmun etiológia gyanítható. A nemek közti arány férfi dominanciát mutat (2:1). Colitis ulcerosával való társulása 70% (!). Vezető klinikai tünetei a fáradékonyság, viszketés (pruritus), mélyülő icterus; labordiagnosztikailag emelkedett Se-alkalikus phosphatase-értékek tapasztalható.

Cholangiocellularis carcinomába történő elfajulása lehetséges. Sikeres kezelését gyakorlatilag egyedül a májtranszplantáció jelenti. Histomorphologiailag fibrotizáló, progressziv cholangitisről van szó, amelyben az érintett epeutak körül hagymalevélszerűen koncentrikusan rendezett collagenrostok és sűrű lymphocytás beszűrődés szerepelnek. Ebből az epejáratok szűkülete, majd elzáródása alakul ki a hámbélés pusztulásával, a praestenoticus epeútszakaszok tágulatával (cholangiectasia) és cholestasissal. Végstádiuma a biliaris cirrhosis.

I./2.3.4.6.: Autoimmun cirrhosis

Morphologiailag micronodularis cirrhosis, az autoimmun hepatitis progressiojaként jön létre. Serologiailag autoantitestek mutathatók ki. (Autoimmun eredetüknek megfelelően mind a PBC mind a PSC ide sorolható lenne.)

I./2.3.4.7.: Metabolicus cirrhosisok

Morphologiailag rendszerint micronodularis cirrhosis.

I./2.3.4.7.1.: Haemochromatosis 

A haemosiderint (a macrophagokon kívül) több parenchymás szerv sejtjei is nagy mennyiségben raktározzák (szív, máj, vese). Az érintett szervek sejtjei ezáltal károsodnak, és több szerv egyidejű működészavarából, látszólag összefüggésbe nem hozható elégtelenségi tüneteiből klinikailag igen tarka kép alakul ki. A májban hepatocyta-károsodás, progressiv fibrosis, cirrhosis jön létre.

I./2.3.4.7.2.: Wilson-kór

Lényege a szövetek réz-túlterhelésből adódó károsodása, nemcsak a májban, hanem máshol – agyban, szaruhártyában, vesében – is. Alapja ritka, autosomalis recessiv betegség, génmutációja a 13q14-21 lókuszon található. Klinikailag és szövetileg cirrhosis mellett jelentkezhet fulminans, akut és krónikus hepatitis képében is. A ritka, klinikailag akár a teljes jólét közepette fellépő, majd néhány nap alatt halállal végződő fulminans kórforma esetén a halálok parenchymás májelégtelenség, a kórbonctani kép pedig atrophia hepatis flavanak felel meg.

A korai fázisban szövetileg steatosis látszik, periportalisan lipofuscin pigment felszaporodással. A progressiv fibrosis szakában a portalis terekből sövények nőnek ki, ami kezeletlen betegben cirrhosissá fejlődik. A diagnosztikus értékű szöveti jelek együttese a következő: steatosis, hepatocyta ballonizáció, a magok glycogentelítettsége, Mallory-testek a periportalis hepatocytákban, rézdepositio a májsejtekben (kimutatására pl. a rhodanine-festés, ezüstözési eljárások alkalmasak).

I./2.3.4.7.3.: Alfa-1-antitripszin-hiány

Az alfa-1-antitripszin proteázgátló serum glycoprotein, amely gyulladásos és hormonalis ingerekre, májbetegségek idején mint akut fázis reakciót kontrolláló enzim termelődik. Hiánybetegségében aminosav-substitutio történik a 342. helyen (lysin cserélődik glutaminra), ami sérült térbeli szerkezethez, az enzimnek a durva felszínű endoplasmás reticulumban való megrekedéséhez, az enzimproduktum elválasztásának képtelenségéhez, a serumban ugyanakkor hiánytünetekhez vezet. A leggyakoribb deficiens allélváltozatok jelölése: PiZ, PiS; májeltérések (cirrhosis, hepatocellularis és cholangiocellularis elsődleges májrák) főként az előző esetén fordulnak elő.

Szövetileg a periportalis hepatocytákban eosinophil, diastase resistens PAS-pozitivitást mutató, 1-10 micron nagyságú, globularis zárványok mutathatók ki, e zárványok felelnek meg a retineált alfa-1-antitripszin termékeknek. A szövetkárosodás az ellenőrizetlen gyulladásos válaszreakcióból eredeztethető, amely minden, mégoly enyhe fertőzéskor kialakul, de lecsengése épp a kontrollmechanismus hiánya miatt elhúzódó, illetve amely a szervezetet állandóan érő biológiai-microbialis terhelés miatt gyakorlatilag folyamatosan fennáll, és károsítja nemcsak a behatoló fertőző ágenseket, de magát az alapstruktúrát is. Így jön létre a májszövet pusztulása, majd cirrhosisa, és így alakul ki alfa-1-antitripszin-hiányos betegekben a tüdő rostszerkezetének károsodása révén emphysaema is.

I./2.3.5.: A cirrhosis következményei, szövődményei

A májállomány állebenyes átépülése, az állományt gyakorlatilag számtalan, zárt rekeszre szabdaló annularis fibroticus sövényrendszer két fő vonatkozásban akadályozza a máj működését:

• (i) egyrészről a vér eredeti útvonalainak át- meg átvágásával mind jobban hátráltatja annak májon keresztüli átfolyását (a máj keringési elégtelensége, decompensatio vasularis hepatis) minden következményével együtt, másrészről

• (ii) elzárja a májsejteket a környezetüktől, így akadályozva őket parenchymalis feladataik ellátásában (pl. termékeik leadásában, a lebontandó/méregtelenítendő anyagok felvételében – a máj szöveti elégtelensége, decompensatio parenchyamtosa hepatis).

I./2.3.5.1.: A máj keringési elégtelenségének jelei (vascularis májelégtelenség)

A portalis hypertensio az egész splanchnicus terület pangásos bővérűségét jelenti. Oesophagus-varixokat – rupturával vagy anélkül – a porto-cavalis anastomosisok legfontosabbikának a vérelvezetés átrendeződése miatti tágulata idézi elő, ruptura esetén gyakran életet veszélyeztető gyomor-bélhuzami vérzéssel (utóbbi a cirrhosis-esetek 30-40%-ában közvetlen halálok). A caput medusae avagy periumbilicalis visszértágulat szintén egyike a tágult porto-cavalis anastomosisoknak, csakúgy, mint a perianalis visszértágulat (aranyércsomók) és a retroperitonealis érhálózat tágulata.

Hasvízkór (ascites) a splanchnicus intravascularis nyomásnövekedés miatti transperitonealis szűrletképződés eredménye: 500 ml-től több literig terjedő transsudatum felgyülemlése a szabad hasüregben. Lépmegnagyobbodásban (splenomegalia fibrocongestiva) a lép több száz grammot nyomhat, tapintata tömött. Az ún. diffusiós-, illetve spontán peritonitis oka a portalis hypertensio, az ebből eredő krónikus bélfal-hypoxia, ami fokozott áteresztőképességet, a bélbaktériumok átszüremlését, végső soron perforatio nélküli peritonitist idéz elő.

I./2.3.5.2.: A máj szöveti elégtelenségének jelei (parenchymás májelégtelenség)

A sárgaság túlnyomórészt konjugált, kisebb részben konjugálatlan hyperbilirubinaemia eredménye. A hypalbuminaemiát a fehérjetermelés akadályozottsága okozza, ez viszont generalizált oedemát. Haemophilia (vérzékenység) a máj eredetű alvadási faktorok (fibrinogen, protrombin, V, VII, IX, X faktorok) hiánya miatt alakul ki. Hyperoestrogenismus jön létre az oestrogen hormonok csökkent hepatogen lebontása miatt, ez a férfibetegek feminisatiojával hereatrophiával (hypogonadismus), impotenciával, gynaecomastiával, a férfias testszőrzet kihullásával (pl. szőrtelen has) jár. A póknaevusok (spider-nevi) a bőr apró angiomái, amelyek hyperoestrogenismus talaján keletkeznek.

A hepaticus encephalopathia az alvás-ébrenlét zavaraitól (1. stádium) a coma hepatargicumig (4. stádium) terjedő kórkép. Oka a potenciálisan neurotoxicus, részben nitrogéntartalmú anyagok (NH3, γ-aminovajsav /GABA/) gátolt eliminációja (detoxicatio). A központi idegrendszeri tünetegyüttes (tudatzavar) tovább romlik oesophagusvarixokból eredő vérzésroham idején, mivel a metabolicus agyszövet-károsodáshoz a vérellátás zavara is társul. Foetor hepaticus – a kilélegzett levegő édeskés bűze, amit merkaptanok okoznak, utóbbiakat metabolismusa útján metioninból a bélbaktériumok állítják elő. A malignus elfajulás kockázatát – hepatocellularis carcinomába (HCC) történő átmenetet – a folytonos regeneratiós sejtosztódási ráta, az evvel szükségszerűn együttjáró genetikai hibalehetőségek stasztikai szintre emelkedése növeli. Az erythaema plantare et palmare lokális vasodilatatio eredménye.

I./2.3.6.: A májzsugor előrehaladottságának számszerűsített jelzése (i): fokozat-meghatározás (ún. grading) a HAI – Histological Activity Index alapján (ún. necro-inflammatoricus értékelés)

1a. táblázat: A májzsugor előrehaladásának számszerűsített jelzése (Ia)

1b. táblázat: A májzsugor előrehaladásának számszerűsített jelzése (Ib)

A necro-inflammatoricus értékelés alapján adható legmagasabb fokozati pontérték (score for grading): 18. További értékelendő, de nem pontozandó jellemzők

• 1) az epeúti lob és -károsodás,

• 2) nyiroktüszők jelenléte,

• 3) steatosis foka (nincs, enyhe, közepes, súlyos),

• 4) májsejtes dysplasia (nagy-, illetve kissejtes),

• 5) adenomatosus hyperplasia,

• 6) vas- vagy réz-túlterhelés,

• 7) sejtzárványok (pl. PAS-pozitív intracellularis globulusok, Mallory-testek), és

• 8) immunhisztokémiai adatok, mint pl. vírus-antigének, lymphocyta-alcsoportok kimutatása.

I./2.3.7.: A májzsugor előrehaladottságának számszerűsített jelzése (ii): állapot-meghatározás (ún. staging) a HAI – Histological Activity Index alapján (ún. átépülési értékelés) 

2. táblázat: A májzsugár előrehaladásának számszerűsített jelzése (II)

Az átépülési értékelés alapján adható legmagasabb állapoti pontérték (score for staging): 6. További értékelendő, de nem pontozandó jellemzők

• 1) intraacinaris fibrosis,

• 2) perivenularis (chicken-wire) fibrosis,

• 3) a terminalis máj-venulák phlebosclerosisa.