II./6. fejezet: Nem-Mendeli öröklődés (uniparenterális diszómia, mozaicizumus, genomikus imprinting, kromoszómális átrendeződés)

II./6.1. Uniparentális diszómia (UPD)

Az Uniparentális diszómia során az érintett személy normális kromoszómaszámmal rendelkezik, de egy adott kromoszómájának mindkét homológja azonos szülőtől származik (vagy csak anyai vagy csak apai kromoszómák). A rendellenesség citogenetikai módszerekkel nem azonosítható.

Az UPD egy különleges formája az uniparentalis diploidia, ahol a teljes genom ugyanattól a szülőtől származik. Az embrió soha nem fejlődik normálisan. Kísérleti körülmények között indukálva fejlődési rendellenességeket eredményez. Az UPD kialakulásának hátterében két egymást követő esemény áll, a meiotikus non-diszjunkció és a korai barázdálódási osztódások során bekövetkező, anafáziskésés (anaphase lag). Ennek alapján első lépésben egy triszómiás zigóta jön létre, majd ezt követően veszti el a 3. homológ kromoszómát.

Annak alapján, hogy a meiotikus non-diszjunkció az első vagy a második meiózisban következett be az UPD két típusát különítjük el. Ha ez az első meiózisban volt, akkor uniparentális heterodiszómiáról, ha a másodikban uniparentális izodiszómiáról beszélünk. Az uniparentális heterodiszómiánál az utód csak az egyik szülő homológ kromoszóma párját kapja, legtöbbször maternális. Az uniparentális izodiszómiánál az utód két azonos kromoszómát kap, a két kromoszóma csak a crossing-overek során létrejött rekombinációs eltérésekben különbözik). Az UPD számos kórkép hátterében áll és anyai vagy apai eredetű is lehet (1. táblázat). Az UPD-t elsőként cystás fibrózisban olyan gyermek esetében írták le, akinél csak az édesanya volt heterozigóta hordozó (CFTR UPD7).

II./6.2. Genomikus imprinting (Genomikus bevésődés)

A klasszikus mendeli koncepció két alapvető tényt feltételez: (1) egy gén anyai és apai génjei azonosak; (2) egy gén két működő (expresszálódó) allélja mindig normál működéssel jár. Ezzel szemben a genomikus imprinting mindkét feltételt megcáfolja. Ez a DNS olyan reverzibilis megváltozása, ami az anyai vagy apai ágon öröklődő homológ kromoszómák vagy gének eltérő expresszióját okozza. Az egyik szülői allél inaktív (imprinted), míg a másik aktív. A genomikus imprintingre jellemző, hogy (1) érintenie kell magát a gént, vagy a kromoszómát; (2) a gametogenesis során, vagy röviddel a megtermékenyítés után lép fel; (3) a szomatikus sejtek a jelleget tovább örökítik; (4) reverzibilis folyamat (szervezet reprodukciója során megváltozhat).

Kialakulásában három fő mechanizmus játszik szerepet, mint a DNS metiláció, heterokromatin gátlás és a génkonverzió. Az imprintingben az inaktív (imprinted) gén általában hipometilált, míg az aktív hipermetilált. Ennek következtében az aktiv gén duplikálódásával (pl. UPD) vagy az inaktív reaktiválódásával a génexpresszió fokozódhat (pl. Wiedemann-Beckwith szindróma). Ezzel szemben, ha az inaktív gén duplikálódik pl. UPD miatt az a génfunkció kiesését idézi elő, vagyis funkcionális nullszómiát eredményez. Ugyanez történik, amikor az aktív gén deléciója, vagyis monoszómiája következik be (pl. Pader-Willi- vagy Angelman-szindrómában).

A genomiális imprinting kialakulásában a heterokromatin gátlás is részt vesz. Ennek során a heterokromatin gátolhatja a transzkripciós faktorokat, így az imprinting hatás alatt álló és nem álló gének közti kapcsolatot. Ha egy normálisan aktív gén heterokromatin mellé transzlokálódik, az transzkripcionálisan inaktívá válik, és ez az inaktivitás (géncsendesités) átörökíthető. Génkonverzió során egy génlókusz transzpoziciója és szubsztitúciója történik egy másik génlókuszra, ezzel inaktiválja az aktív gént valamint aktiválja az inaktív gént.

A mindennapi klinikai genetikában főként a Pader-Willi- Angelmann- és a Wiedemann-Beckwith szindrómában találkozhatunk vele.

Imprinting további hatását figyelhetjük meg akkor mikor valaki egy dominánsan öröklődő gén patogén mutációját hordozza, de nem fejlődik ki nála a betegség, így nem expresszáló hordozó. Ezt a kóros génváltozatot az utódaiba átörökítheti, akiknél viszont a betegség kifejlődhet. E fenti mechanizmus az egyik magyarázata az autoszómális domináns öröklésmenetnél gyakran tapasztalható csökkent prenatranciának.

A genomiális imprinting a carcinogenesisben is kulcsszerepet járszik, amelynek során a metiláció változása a tumorsejtekben valamint a celluláris onkogének expresszió változása együttesen vezethet a génreguláció zavarához és a tumoros elfajuláshoz.

II./6.3. Mozaicizmus

Mozaicizmus során az egyénben a mutációt hordozó és a vad típusú sejtek egyaránt jelen vannak. Érintheti a testi sejteket (szomatikus) vagy az ivarsejteket (gonadális) Ezért a sejtek csak egy része hordozza a genetikai eltérésre jellemző fenotípusos jegyeket, így a klinikai tünetek a test csak egyes, a mutációt tartalmazó sejtek által felépitett részein láthatók. Erre jó példa a szegmentális neurofibromatosis 1-es tipusa (szegmentális NF1).

A mozaikosság az ivarsejteket is érintheti, ezért az adott genetikai eltérésre egészséges szülő gyermekeiben jelenhetnek meg a betegségek. Ilyen pl. a sclerosis tuberosa, achondoplasia, Duchenne-féle muscularis dystrophia, vagy az osteogenesis imperfecta. Gonadális mozaicizmus állhat olyan esetekben is mikor egy genetikai betegség csak a gyermeket érinti és a szülők testi sejtjeiből nem mutatható ki.