XI./2. fejezet: A klinikai genetikai specifikus elemei

XI./2.1. Anamnesis és fenotipizálás

A klinikai diagnózis felállításához természetesen szükség van a beteg (proband) kórtörténetének felvételére, illetve fizikális vizsgálatára, mint más területek esetén is, de ezen felül itt különösen fontos hangsúlyt kap a családi anamnesis részletes kikérdezése és dokumentálása családfa formájában. A fizikális vizsgálat során kiemelt jelentőségű a dysmorphológiai jegyek írásos rögzítése, adott esetben lefényképezése. Manapság a genetikában nagy hangsúly helyeződik a minél alaposabb fenotipizálásra (erre egy új angol kifejezés: deep phenotyping) és egyre inkább megtörténik az eltéréses besorolása HPO kifejezésekbe, (ez ma még csak kutatási projektek esetében valósul meg).

1. ábra: Családfa. A kerek alakzatok jelölik a nőket, a szögletesek a férfiakat. A sötét színnel való kitöltöttség jelzi betegség jelenlétét. Jelen eset autoszomális domináns öröklődésnek felel meg (forrás: alzheimers.org.uk)

2. ábra: Hypertelorismus, egy dysmorphológiai jegy. Ezek a jegyek segítséget nyújthatnak a genetikai betegség diagnózisának felállításában. (forrás:craniofacialsurgery.co.nz)

XI./2.2. Genetikai tesztek kiválasztás és értékelése

A genetikai betegségek esetén a kivizsgálás során problémát jelenthet a genetikai heterogenitás, mivel nem mindig egyértelmű, hogy milyen genetikai vizsgálatokat is kellene kérni (pl. kromoszoma szintű vizsgálatok, vagy egyes gének szekvencia elemzése, vagy kópiaszám eltérései, netalán trinukleotid repeat epxansio elemzés). Más esetben az jelenti a problémát, hogy nem egyértelmű, hogy mi a vezető tünet (pl. ataxia vagy spasticus paraparesis). Így a klinikai genetika szakterületére jellemző speciális elem a genetikai vizsgálatok indikációján túl a megfelelő genetikai vizsgálat kiválasztása, annak megszervezése és a lelet interpretálása, mely manapság a nem genetikus orvosok számára egyre nehezebb feladat a terület folyamatosan növekvő komplexitása miatt. E feladatok elvégzéséhez a hagyományos orvosi tudás mellett alapos molekuláris biológiai és bioinformatikai ismeretek is szükségesek, hiszen egyre több olyan leletet kapunk kézhez a diagnosztikai laboratóriumokból, hogy egy adott gén variánsa ismeretlen jelentőségű az értékelés pillanatában. Néhány hónappal később erről a variánsról bebizonyosodhat az is, hogy benignus és az is hogy patogén. A klinikai genetikusnak képesnek kell lennie egy korábban kiadott genetikai lelet újbóli értékelésére és interpretációjára.

3. ábra: A Decipher adatbázis kromoszomális szintű eltérések keresésére (forrás: decipher.sanger.ac.uk)

4. ábra: : Ensembl adatbázis a gén szerkezetének megismerésére (forrás: ensembl.org)

5. ábra: A Centogene honlapja a kiválasztott genetikai vizsgálat megrendelése céljából (forrás: centogene.com)

XI./2.3. Genetikai rizikóbecslés

A genetikai rizikóbecslés azért fontos, hogy a tanácsot kérő képet kaphasson azzal kapcsolatban, hogy az adott genetikai betegség, betegséget okozó mutáció milyen valószínűséggel öröklődhet tovább az utódokra. Mendeli (egy gén által meghatározott) öröklődés esetén a XIX. században leírt mendeli szabályoknak megfelelően kiszámolhatjuk az öröklődési kockázatot. A genetikai betegségek mechanizmusairól és öröklődéséről az első fejezetben található részletesebb összefoglaló, itt csak kiemeljük a tanácsadás szempontjából legfontosabb tudnivalókat.

XI./2.3.1. Autoszomális domináns öröklődés

Ebben az esetben már a génpár egyik tagjának a hibája is létrehozza a betegséget. Vagy a hibás gén adódik tovább az utódba vagy az egészséges, így 50-50% eséllyel lesz a gyermek egészséges vagy beteg. Ebből következik az is, hogy ilyen fajta öröklődés esetén vertikális családfát láthatunk, vagyis betegség generációról generációra halad.

XI./2.3.2. Autoszomális recesszív öröklődés

Ilyen esetben csak akkor jön létre betegség, ha mindkét gén érintett. Tipikus esetben egy-egy érintett gén jön az apától és anyától, akik hordozók. Esetükben 25% az esélye beteg gyermek születésének. Autoszomális recesszív öröklődés esetén horizontális családfával szoktunk találkozni, vagyis a betegség csak egy generációt érint, mivel a gén mindkét kópiájának hibája szükséges a betegség kialakulásához, de mindig csak egy adódik tovább és kicsi a valószínűsége, hogy egy nem vérrokon ugyan abban a génben szintén genetikai hibát hordozzon. Családon belüli házasság esetén azonban gyakran találkozhatunk a családban több generációban is előforduló genetikai betegségekkel (pl. királyi családok jellegzetes betegségei)

6. ábra: Autoszomális recesszív öröklődés lehetőségeit bemutató ábra. Látható, hogy 25% eséllyel születhet beteg gyermek, 50% eséllyel hordozó és 25% eséllyel teljesen egészséges, nem hordozó gyermek. (a világoskék testfél jelöli a betegséget hordozó gént, a sötétkék az egészségeset) (forrás: aaf-online.org)

XI./2.3.3. A családfa elemzése során felmerülő problémák

A változó expresszivitás miatt akár családon belül is eltérő súlyosságú klinikai képet láthatunk (pl. osteogenesis imperfecta esetében), ami szintén megnehezítheti a diagnózist. A családfa elemzés során pedig figyelembe kell vennünk a csökkent penetrancia jelenségét, mely miatt előfordulhat, hogy a betegség átugrik egy generációt (pl. BRCA1 mutáció okozta emlőrák). Tanácsadás során elképzelhető az helyzetet is, hogy de novo mutációval van dolgunk, ez a genetikai hiba újonnan alakul ki, tehát nincs előzménye a családfán. Ez a mutáció az ivarsejtekben (spermium, petesejt) vagy korai embrionális stádiumban alakul ki, így következő gyermekvállalás esetén nem kell számítani ismétlődésre. Azonban lehetséges az is, hogy mozaicizmussal állunk szemben az egyik szülő esetén és ekkor elképzelhető, hogy a következő születendő gyermek is beteg lesz, mivel a mozaikos szülő minden ivarsejtje hordozza a mutációt, de egyéb sejtjeinek nagy része nem. Ezt az eshetőséget a csak vérből végzett genetikai teszt sem zárhatja ki.

7. ábra: De novo mutáció mely mozaicizmust eredményez. Ha egysejtes stádiumban, vagy ha a spermiumban vagy petesejtben jött volna létre az új mutáció, akkor nem lenne szó mozaicizmusról, minden utódsejt egyaránt hordozná a genetikai hibát (forrás:ib.bioninja.com.au)

XI./2.3.4. Komplex öröklődésű betegségek

Komplex, multifaktoriális öröklődésű betegségek esetén (lásd megfelelő fejezet) szakirodalmi adatokat hívhatunk segítségül, ha ezen betegségek öröklődési kockázatára kíváncsi a tanácsot kérő. Például azt mondhatjuk, hogy sclerosis multiplex esetén körülbelül 5-10% az ismétlődés esélye a következő generációban. Újabban a prediktív tesztek (lásd megfelelő fejezet) is lehetőséget adnak ezen betegségek rizikóbecslésére a tanácsot kérő saját későbbi életére vonatkozóan. Ezen tesztek a pácienstől nyert információkat (SNP chip vagy új-generációs szekvenálás segítségével, lásd a metodikákról szóló fejezetben) hasonlítják össze nagymintás adatbázisok adataival, mely alapján odds ratio-k (esély hányados) segítségével mondják meg az egy génre, illetve az összességében számolt kockázatot. Azonban még sokat kell fejlődni ezeknek a teszteknek, hogy egy klinikailag valóban nagymértékben hasznos eszközt nyerjünk általuk.

XI./2.3.5. A rizikóbecslés interpretációja a beteg felé

A rizikó beteg felé történő kommunikációját tekintve érdemes hangsúlyozni, hogy a számszerű értékeket adott eseten többféleképpen is be kell mutatni. A páciens számára nem mindig egyértelmű például, hogy a 25% úgy is kifejezhető, hogy négy esetből egyszer. Kiemelendő, hogy fel kell világosítani a beteget, hogy a rizikó minden terhességre külön vonatkozik, tehát ha már egyszer született egy beteg gyermeke, akkor a négyből egyszer nem azt jelenti, hogy három egészséges fogja követni. A rizikó mibenléte is egy fontos kérdés, nem mindegy, hogy súlyos, élettel összeegyeztethetetlen betegségről van-e szó, vagy enyhe, nagyobb problémát nem okozó, esetleg könnyen kezelhető betegségről. Magát a rizikót amennyiben lehetséges javasolt kontextusba helyezni, mert egyes páciensek az 1%-os kockázatot is soknak érzik. Például ki lehet emelni, hogy minden terhelő anamnesis nélküli terhesség esetén is 2,5%-os eséllyel előfordulhat kongenitális anomália. Általában elmondható, hogy a genetikában 10% felett tartjuk magasnak a rizikót, 5% és 10% között közepesnek és 5% alatt alacsonynak.